NEJM:Ibrutinib——套细胞淋巴瘤治疗的飞跃

洪飞

对于处在研发阶段的新药——首个治疗淋巴瘤和白血病的Bruton酪氨酸激酶抑制剂ibrutinib的最新数据让人兴奋不已。

       套细胞淋巴瘤（MCL）的临床试验数据在线发表在《新英格兰医学杂志》上，结果同时也提交了欧洲血液学协会（EHA）第18届代表大会。

       据悉，在复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的Ⅱ期试验中，ibrutinib治疗反应率为70％，治疗反应持久且耐受性良好。

       研究者说：Ibrutinib治疗反应率是其他药物的2倍

       研究者是英国普利茅斯Derriford医院的血液学教授和顾问——Simon Rule博士，他表明，根据MCL试验为期15个月的结果， 68％既往接受过多种治疗的患者，对ibrutinib的反应率达到68%。这是其他药物治疗反应率的两倍，其他药物反应率最高仅达40％。

       Rule博士谈到，“Ibrutinib作用持久，耐受性好，其副作用轻微，我的患者没有副作用，这几乎好得让人难以相信。更重要的是，患者用药时间越长，治疗反应越好。床医生知道这一点是很重要的，因为ibrutinib不同于传统的化疗，服用ibrutinib必须坚持下去，因为随着时间的推移，患者感觉将会更好。”

       在研究中，2个月时的整体反应率为52.3％，15个月时为68.0％。Rule博士指出，“如果患者没有坚持服药，则疾病可能不会有太大变化”。因为在研究中，部分患者用药长达9个月才观察到治疗反应。

       Simon Rule博士，他说今年早些时候美国食品和药物管理局（FDA）授予ibrutinib突破性标识时，人们就意识到Ibrutinib 是MCL治疗的一个阶段性飞跃。

       Simon Rule博士说，这将改变疾病的治疗。他预测Ibrutinib将改变套细胞淋巴瘤患者的治疗。在美国，Ibrutinib看似能够相对较快地获得上市许可。

       研究设计详情一览

       这项队列研究纳入了111例MCL患者，平均年龄为68岁，大部分为男性，55％既往至少已接受3种以上治疗方案（65例硼替佐米初治患者）。

       多数患者经阿霉素、长春新碱和地塞米松（Hyper-CVAD）治疗，10％接受干细胞移植，25％曾使用来那度胺。一些患者对所有尝试的治疗方案均无效。

       患者每日一次口服ibrutinib 560mg，直至疾病进展或发生无法承受的毒性。每28天为一个周期，每隔2个周期采用CT扫描评估肿瘤反应。

       治疗反应的预计中位时间为17.5个月。Rule博士说，“这实际上是很长的，如果患者完全缓解，则没有达到中位时间。”

       总人群（包括无应答）的中位无进展生存期为13.9个月。 Rule博士评价道，“这是非常好的，因为在这种情况下，其他药物达到3个月或4个月就相当不错了，关键是全组的中位总生存尚未达到，但我们知道，58％已存活18个月。”

       2个月、4个月、6个月和15个月的完全反应率分别为3.6％、9.0％、13.5％和20.7％。15个月时的部分反应率为47.3％。

       轻微副作用如腹泻呈一过性。 3/4级毒性反应率低。111例患者只有8例因为不良事件停止治疗。血液学毒性包括中性粒细胞减少症的发生率为7％，Rule博士认为， “对于一个新的治疗血液系统肿瘤的药物是未曾预料到的，这意味着，该药可以在化疗基础上加用，所以它可能在联合治疗中发挥作用。”


       评论：Ibrutinib 是套细胞淋巴瘤治疗的飞跃

       意大利罗马Sapienza大学血液科的Robin Foà和Anna Guarini 博士在社论中指出，“血液系统肿瘤的治疗方法在不断变化，目前正在从化疗为基础的方法转变为作用于疾病发生和发展基础生物学机制的治疗，ibrutinib的研究结果是一大进步”。

       休斯敦得克萨斯大学安德森癌症中心淋巴瘤、骨髓瘤、干细胞移植和细胞治疗科副教授Michael Wang博士谈到，Ibrutinib是“迄今治疗套细胞淋巴瘤最重要的突破。他在声明中说，“Ibrutinib是一种口服药物，每天服药一次，其副作用并不严重，但疗效优于以往的联合化疗方案，我们的研究结果对于我们的患者以及世界各地的患者都是一个好消息。”

       马里兰州贝塞斯达美国国家癌症研究所淋巴瘤专家Wyndham Wilson 解释说，Ibrutinib临床研发的进程非常迅速，是首批被FDA授予突破标识的药物。FDA认为ibrutinib“大有希望，因而有必要让其尽快进入公共领域”。

       “Ibrutinib对慢性淋巴细胞白血病和MCL的活性很好，促使其早日上市，”Wilson博士在会议提交了ibrutinib治疗慢性淋巴细胞白血病的临床试验数据。

       其他研究：Ibrutinib治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型

       Wilson博士提交ibrutinib单药治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的多中心Ⅱ期研究结果。他解释说，虽然有些DLBCL患者可被治愈，但许多患者的医疗需要未得到满足。

       他和他的同事发现B细胞受体信号通路异常对于多种B细胞淋巴瘤的生存至关重要，特别是活化B细胞样（ABC）弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型，该型DLBCL占到所有DLBCL的40％，当前治疗的治愈率最低。

       研究人员发现，ABC亚型DLBCL患者对ibrutinib最敏感。与此相反，生发中心（GCB）亚型DLBCL（不依赖于B细胞受体信号级联）对该药反应率低。Wilson博士解释说，ibrutinib对2种亚型DLBCL的活性存在显著差异。 “ABC亚型的活性是41％，但20例GCB亚型患者中只有1例有反应。”

       通过阻断ABC亚型B细胞受体信号通路，ibrutinib可能杀死肿瘤细胞，在GCB亚型则无上述过程发生。

       Wilson博士说：“这次试验样本量小，但反应率一定程度上符合我们的假设，”。

       在个体化医疗的背景下，ibrutinib只会用于ABC亚型DLBCL患者。Wilson博士说：“但是从理论上说，我们的研究结果将深入至更精细的水平，我们对可能没有突变的患者感兴趣，对这些患者我们就不会使用该药”。

       纽约罗切斯特大学血液/肿瘤学和恶性血液病临床研究主任Jonathan W. Friedberg说，这些非常令人兴奋的数据将有助于阐释淋巴瘤未来的临床研究。

       Friedberg说，“多年以来，我们就知道弥漫性大B细胞淋巴瘤是一种异质性疾病。这些数据表明，我们可以使用基因表达分析和细胞信息来预测合理靶向药物的治疗反应。如果在今后的研究中得以证实，这可能会对这一特定弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型具有重要意义”。

       该试验由ibrutinib研发企业Pharmacyclics公司赞助。Wilson博士、Rule博士和Friedberg博士宣告没有相关财务关系。

Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma.pdf (381.19 KB, 下载次数: 405)

2013-7-3 13:49 上传

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目前北京肿瘤正在进行这个药物的免费临床试验:https://www.house086.com/thread-7195-1-1.html

fan

沙发我来也，顶起。ibrutinib