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化疗对于外周T细胞淋巴瘤的治疗非常重要，目前仍以CHOP方案为主。新药的涌现还是带给患者很多希望的。 第十五期 《专家说》
本期主题：非特指型外周T细胞淋巴瘤的治疗
Q1：非特指型外周T细胞淋巴瘤的定义 这确实是一个在临床上经常有病人问的问题，很多淋巴瘤科的医生可能对这个也不太了解.外周T非特指型，实际上它只是外周T细胞淋巴瘤里头的一个亚型。我们在临床上把外周T细胞淋巴瘤分成了几十种，每一种我们都能够找到它的病理特点，然后把它分出来。比如说像NK/T细胞淋巴瘤，比如说像血管免疫母T细胞淋巴瘤。所有的这些都分完了以后，最后剩下的这一组的病人，我们不知道往哪儿去分，没有非常特别的特点、特征，让我们给它一个定义。最后没有办法的情况下，最后就把它放在了这样的一个类型里头，叫做外周T非特指型。也就是说再也分不出有什么亚型了，所以在临床上我们经常把它叫做一个垃圾筐，就是因为很多没有非常特征的一些淋巴瘤类型就放在里头了。 那么在临床上还有一种情况，就是病人到我这来说，我在这个医院里诊断的是外周T非特指型，到了另外一个医院却诊断的是一个比如说血管免疫母T，那么这种情况下有什么差别吗？其实没有太大的差别。我们能够把它归类到这种侵袭性外周T里头就不错了。有的医院可能水平更高一些，或者病理医生觉得他倾向于已经是很符合一个血管免疫母T了，但有的医生可能他觉得不太符合血管免疫母T，就放在外周T非特指里头，其实这些都是允许的。因为在临床上它们之间的治疗差别不是特别大。所以有的时候，不要特别地去纠结。
Q2：影响预后的因素 最常用的可能就是分期，实际上分期对于这种外周T细胞淋巴瘤，不光是非特指以及其他的类型来说，我们都觉着它有一定的局限性。也就是因为这样的一个原因，后来在国际上就有一个国际预后指数，叫IPI评分。这个国际预后指数，它不仅仅是用来弥漫大B的分层预后，对外周T也是一样的。因为当年制定这个IPI评分的时候，入组的这些病人就包括外周T细胞淋巴瘤的病人。所以用IPI评分是目前大家最公认的，觉得是最适用的一个办法，而且大家也觉得它比较简单、好用。但是后来具体用到外周T非特指型的时候，就觉着用这个IPI评分分出不同预后的时候，还是有一定的局限性。所以后来又有一个专门针对外周T非特指型的叫做PIT，PIT里头是加上了一个骨髓的侵犯。但是我们也知道在临床上，外周T非特指型骨髓侵犯的概率是比较低的，所以用这个来判断，有时候它也有一定的局限性。还有一个是在我们国家不同的医院，大家对骨髓侵犯的诊断水平是有一定的差异性的。有的可能只能做骨髓的涂片，涂片用来诊断外周T是非常的困难的，是不太标准的。有的医院可能还能开展流式，有的医院可能还能做活检的病理。所以也是因为骨髓的诊断中间这种差别比较大，所以光靠一个骨髓的侵及来代替其他的，判断它的预后是有不合理性的。所以我们现在大家可能多数的中心还是喜欢用IPI评分。
Q3：非特指型外周T的预后 说到这儿的时候，我都觉着是一个比较让人难以去表达的一件事情。如果要是说我们把所有的在临床上常见的外周T细胞淋巴瘤的亚型排一排队，按照它的生存状况排队的话，它是属于比较糟糕的那一种。应该最好的像间变大，尤其是ALK阳性的间变大效果是最好的，我们即便没有像美罗华这么好的药物，它的预后也可以跟弥漫大B去媲美。那么剩下的可能就像血管免疫母T，NK/T，NK/T整体来说其实还是预后很好的，只是说那些特别广泛的一些病人预后要差一些。但是对外周T非特指型来说治疗起来比较困难，预后是比较差的。从全球，目前有两个很大宗的样本，每一个研究都是上千例这样的病人，统计的数据看得出来，基本上五年的生存我们认为是在30%左右，所以也就是1/3，五年的生存，是比较糟糕的。
Q4:CHOP方案适用于一线治疗吗 因为外周T非特指型，整体来说这组的病人预后不是很好，所以大家都希望去突破它。比如说用各种各样的一些药物，新的药物等等，但是其实都不是特别的乐观。好的一些药物比如说新的靶向药物，很多结果还都没有出来，我们并不知道它能够把这个疗效提高到多少。到目前为止，基本上还是以化疗为主。那么在化疗方案里头，虽然知道CHOP方案不好，但是到现在我们没法去超越它。包括从2008年发的那篇JCO，美国内布拉斯卡的Vose JM.他们统计的全球1000多例的病人，绝大部分的中心仍然是选择CHOP方案。在今年的Lugano会上，6月份的时候，Lugano会上也报了一个1000多例的一个大样本。它统计了一下，全球50%的这些病人在全球各个地方基本上都是采用的像CHOP方案之类的，只有少数的病人是采用了其他的一些。即便不是CHOP方案，也是CHOPE方案这样的，所以基本上离不开CHOP方案为基本的框架进行治疗。还有就是很多文献都说用吉西他滨一类的药物或许是有突破，对复治的病人我们是觉着吉西他滨一类的药物方案还是挺好的。但是等到把它拿到一线去治疗外周T细胞淋巴瘤非特指型的时候，就发现这个数据并不是很乐观。这个研究美国的西南肿瘤协作组他们做了，很快就把这个实验就关了。为什么？因为没有达到预期的疗效。所以用什么方案去代替它，到目前为止没有人知道，大家目前还是基本上以CHOP方案为主。但有的中心会交替，知道CHOP方案容易产生耐药，那么就CHOP方案和GDP方案交替治疗，可能会效果好一些。这种可能是目前的一个主要的趋势，我们科对这样的病人也会采取这种方式。这种方式的好处就是可能避免光用CHOP方案带来的这种耐药性，但是你彻底摆脱CHOP方案，我想是不合理的。
Q5:是否需要进行移植 淋巴瘤的移植，尤其是外周T细胞淋巴瘤的移植，这几年来其实一直存在着比较多的争议。一个是什么时间采取移植，另外一个是用自体更好，还是用异基因更好，大家一直都是有争议的。我觉着最后能够让大家比较一致认可的，应该是在今年瑞士的Lugano国际淋巴瘤会上，在这个会上推出来几个研究，我觉着可能是让大家觉着眼光一亮的这样的一些数据。一个是来自于北欧的Nordic的研究，他们是十年的一个随访数据。另外很重要的一个是来自于英国全国的一个统计数据。对于外周T细胞淋巴瘤，总体来说，总结一下是：第一、自体干细胞移植，在一线的病人是非常肯定的。就是说除了ALK阳性的间变大以外，剩下的这些病人因为整体预后不好，所以这样的病人在第一次达到完全缓解以后就做自体干细胞移植，是大家非常认可的。第二个是第一次完全缓解以后，做异基因干细胞移植是不被认可的。所以就是自体移植更好。如果病人复发了再出现这种情况，有条件做异基因移植可能会更好，要比自体移植的疗效更好一些。所以基本上是今年的一个我觉得算是一个比较好的突破了。因为这个争议性越来越小了。
Q6:治疗非特指型外周T的新药展望 我们要是谈到比如说B细胞淋巴瘤更多地谈的都是一些靶向药物，对吧。但是如果回到T细胞淋巴瘤的时候，我觉着新的药物要分两部分。一部分仍然是很经典的化疗药，还是要化疗。为什么？因为整体的治疗效果不好的时候，单纯指望一个靶向药物是很难有突破的。所以在外周T细胞淋巴瘤里头，化疗药物仍然是一个很重要的一个突破口，大家仍然在这里面做了很多的工作。那么在化疗药物里头，现在有普拉曲沙，以前在欧美国家做得很好，但是一直没有进到中国来，应该是半个月以后就在中国做复发难治病人的临床试验了我想这个药是比较有前景的，因为美国很快就给它一个批号了。另外一个就是苯达莫司汀，苯达莫司汀是最早治疗霍奇金或者是惰淋的，现在在T细胞淋巴瘤里头认为它也有1/3的有效率，也很好。都是有前景的药物，可能在明年左右国内就会有了。那么除了这些化疗药以外，大家可能更关注的是新药，靶向药物，对不对。靶向药物里头我们大体可以分成几种，一种是针对肿瘤细胞表面的抗原的那种单抗类药物，但是可惜的是在T细胞淋巴瘤的细胞上面是没有这样的靶子的，不像B淋巴瘤有一个CD20抗原，我们还有美罗华去对付它。在T细胞淋巴瘤里头，有一些会表达CD52这种抗原，在这种情况下，就有一个阿仑单抗它可以对它有效，但可惜的是这个药物在中国如果上市，还有好几年，只能到国外去买。另外一个就是CD30单抗，大概应该在明年春天的时候，这个药物就会到中国来做临床试验了，我觉得还是特别期待，对T细胞淋巴瘤很好。除了针对着抗原的靶向药物，剩下的就是一些针对着细胞里头的某一些位点的一些基因，或者是蛋白的一些药物。比如说像万珂，就是硼替佐米，它其实在外周T里头效果也不错，可以联合化疗。单药的有效率也还行，1/3。这是一个，可以联合化疗。现在在韩国，他们甚至是往前推，推到一线去。另外一个就是HDAC抑制剂，在国外已经有好几个品种了，都上市了，然后用的也很多。在我们国家就有一个药叫西达本胺，我觉得这个药在我们国家的创新药物里头它是非常有特点的。也是在《新闻联播》里头被重点地作为推广，他们确实做得很好。这个药物也不是一个完全仿制，是一个创新药物。对于复治的病人做了100多个病人里头，它的疗效确实不错，甚至比国外报道的数据还要好。也是国家药监局已经批准的，所以可以使用，没有问题。目前我想对外周T大概也就是这几方面的新药吧。
Q7:新药西达本胺对非特指型外周T的治疗效果 这个药物当初做临床试验的时候，也没有想到它会这么好。一期、二期效果都不错，虽然那个时候报的是1/3的有效率，也就30%左右，但是要知道当时入组的这些病人，都是高度地复发难治的，都是经过若干若干的方案以后，甚至有的病人是做自体移植以后复发的病人，但用这个药以后，单药它的有效率就这么高。正是因为有这样的一个突破，甚至比国外报的数据还好，所以国家药监局就给它批准了，用来治疗复发难治的外周T细胞淋巴瘤。实际上这个药物不光是外周T，在B细胞淋巴瘤里头它其实也有效的。总体来说，当初做临床试验的时候，它的疗效是30%左右，1/3吧。到目前，它上市以后，据说已经大概全国有四五百例这样的病人在使用，初步的统计数据显示它是比当初做临床试验的效果还要好一些。为什么？是因为在上市以后，有一些病人是在第一次复发或第二次复发就服用这个药物，所以它的疗效从理论上来说应该是有一定的提高。所以目前为止应该说最低的限度可能应该是在1/3的有效率。
Q8:西达本胺是否适合非特指型外周T患者进行维持服用 从理论上来说，西达本胺用来维持治疗是合理的，就像美罗华用于惰性淋巴瘤的维持治疗。它是有理论依据的，因为它这个药它其实不是一个单纯的靶向药物，更确切地说它是调整人体的一个平衡的。这个平衡是什么？就是乙酰化和去乙酰化。达到一个平衡，那么人体的肿瘤可能就维持在一个稳定的状态，甚至是会有好转，所以这是它的一个理论依据。但是实际上到了临床我们真正要给病人用的时候，就不能光靠理论来支持我们，所以要临床的数据。在临床上我们选择一个药物，不仅仅是这个药物，别的药物也是一样的，如果我选择一个药物给病人用的时候，要分两个层次。第一个层次就是真正的有循证医学的依据，比如说前期做过临床研究，证明它的疗效确实是很好的，支持我们使用这个，那病人用起来我就会有根有据。但是还有一个层次是，如果我没有这样的一个循证医学的依据，没有数据来支持我维持治疗，那么就可能会作为一个临床研究。临床研究它要求有两点。第一要符合伦理的要求，不能对病人有伤害，不能给病人带来的创伤，伤害。第二个是病人要有获益，这种获益就可能包括经济条件上，可能给他弥补一些。另外一个从理论上认为他是有获益的，对病情有好才行。那么到目前为止，如果西达本胺我们用来临床做维持治疗的话，缺乏前面的那一条，就是没有循证医学的依据。但是如果病人用在维持治疗，比如说他的经济状况很好，没有问题，针对这种情况下，而公司又有这种赠药，那病人可以采用这个。所以我觉着如果有些病人觉着复发的风险很高，也不想去做移植，尤其是老年人，没有条件去做移植，那你就给他用口服的这个药物。但是口服，我觉着第一不要光想到这种获益性，比如说我的经济条件很差，为这个药物我可能要付出很高的代价，那是不合理的，我觉着这不行。另外一个就是在服用的过程中也要注意查它的副作用，比如说血小板低的问题，一定要追踪这个。
Q9：北京肿瘤医院针对非特指型外周T采用的治疗方案 我们科在外周T非特指型，不光是外周T，整个T细胞，因为它的整体的这一群病人的预后不好，我们也走了很多的路。我们科从成立到现在，40年了，在这40年里头，我们也是不断地希望能够调整。所以每过一段时间我们要总结一下数据，然后往前走，再调整一下方案。到目前为止我们自己用的方案里头，是CHOP方案和吉西他滨，含吉西他滨的GDP方案是交替的。我们自己虽然做的这个只有这几年的时间，但是跟我们过去用的那个方案比起来的话，效果要好一些。这也是符合整个国际上现在对于外周T的一个治疗的趋势。所以基本是CHOP方案和，如果病人一般情况好，可能还要加一个VP16，到下一个周期可能就换成吉西他滨这样的方案，用这种方案可以避免这种蒽环类药物的交叉耐药。目前我们觉着还不错。如果有条件的病人，比如说身体好，年轻，然后我们尽量地都是要在完全缓解的时候考虑做自体干细胞移植。
Q:专家对你说 具体到淋巴瘤来说，我觉着应该说在所有的恶性肿瘤里头，它应该是治疗效果最好的那么几种恶性肿瘤了。所以我觉着整体来说应该是抱着一个特别乐观的、积极向上的一种状态。那么具体到某一些类型，比如说外周T非特指型，可能它的疗效整体来说不好，但是我们要换一个角度想，它比很多其他的肿瘤还是有希望的，对不对。就算我按照最差的那个角度来说，它是30%，那也比肺癌、胃癌要好得多，对不对。所以从这点来说，我觉着这也算是很幸运的了，因为这个病还是有很高的治愈率，对不对。还有一个是，在这个淋巴瘤整体的领域里包括T细胞淋巴瘤的领域，新药物、新方案还是很多的，所以我觉着还是充满了希望的。积极地配合治疗，调整好自己的心态，我觉着结果总之我觉着还是一步一步地在好的。 宋玉琴 主任医师 北京肿瘤医院淋巴肿瘤内科副主任 专长：恶性淋巴瘤规范化诊断和治疗 专心致力于恶性淋巴瘤的研究与诊治，发表论文近20篇，主译专著3部，承担国家自然科学基金课题并参与国家自然科学基金重点课题
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发表于 2015-10-14 13:58:37
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