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[基础知识] 简单说说p53

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发表于 2018-6-13 10:54:37 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 橙色雨丝 于 2018-6-13 13:29 编辑


几乎一半的恶性肿瘤都与p53异常有关,所以,p53一直是研究热点,鼎盛时期分子生物学几乎小一半的论文是关于p53的。不过,这么多年下来重磅的研究成果并不多,到目前为止只有中国曾经搞出过一个针对p53的靶向药物叫做“今又生”,原理是用病毒载体把正常的p53重新导入p53缺失/突变的肿瘤细胞中。然而这个药早已消声匿迹了,当初的喧嚣只为p53的复杂性做了一个昂贵的注解。

到底什么是p53?p53是一种蛋白,人的p53蛋白是由位于染色体17p13.1上的TP53基因编码的,在各种文献中TP53(英文字母大写)和p53(英文字母小写)经常被混用,其实是不正确的,前者是基因,后者是蛋白,只是因为大家都这么做,也就没有人计较了。

IMG_0727.jpg

p53主要起两个作用:细胞分裂增殖的时候要复制DNA,这个过程经常会出错,p53的第一个作用就是“纠错”,让细胞周期先暂停下来修复错误,修复完成后才允许细胞重新回到分裂的周期中;当错误太多无法修复的时候,p53会诱导细胞凋亡,以避免让带着错误DNA的细胞继续分裂增殖而成为癌细胞。所以说,p53是一个“抑癌基因”。也有人把TP53基因叫做guardian of genome(基因组守护神),因为有它存在,细胞的基因组会保持相对稳定,不大容易发生各种突变,而当TP53本身发生突变的时候,因为纠错机制失灵了,基因组会变得不稳定,各种突变都出来了,包括某些会导致肿瘤细胞耐药的突变。

IMG_0726.jpg

与淋巴瘤关系最密切的,也是研究最多的,是p53缺失/突变对慢淋的预后及治疗策略的影响。在初治的慢淋患者中,大约有5%-8%存在p53缺失/突变,而在复发难治的慢淋患者中,这个比例会“浓缩”到20%-30%。对于刚确诊的慢淋患者,医生通常要做染色体核型分析和FISH检查,会发现部分患者是17p deletion(17号染色体短臂删除)的患者,这意味着位于这个位置的TP53基因不存在了,但是我们知道人是有一对17号染色体的,少了一个不是还有一个吗?然而,常见的情况是,另一个染色体上的TP53虽然还在,但是却发生了突变,产生的p53蛋白已经不具备原先的功能了,这种p53缺失/突变会使慢淋患者对化疗耐药,即使FCR这样强的方案也无效,只能用可以绕开p53信号通路发挥作用的靶向药例如伊布替尼、Venetoclax等来治疗。

所以,慢淋患者除了FISH之外还要做一个基因测序看看p53是野生型还是突变型。这里解释一下野生型和突变型的区别:人的基因是存在多样性的,否则大家都会长成一个模样。比如说鼻子,有大鼻子、小鼻子,有高鼻梁、塌鼻梁,这就是多样性(野生型),从本质上说鼻子还是鼻子,功能都是一样的,都是用来呼吸的,假如有谁长的鼻孔朝天,那么功能上恐怕就发生了改变,除了呼吸以外还能接雨水,而呼吸的功能因此受到影响,这就是突变型。

最近几年,关于p53的研究逐渐从慢淋扩展到了其它类型的淋巴瘤,包括套细胞淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤。在套细胞淋巴瘤中,p53突变是一个独立的不良预后因素,通常发生于预后很差的母细胞样套细胞淋巴瘤。在弥漫大B细胞淋巴瘤中,情况则更复杂一些,可以大致总结为如下几点:1)在GCB亚型的大B中p53突变是一个独立的预后因素,在Non-GCB亚型大B中,还不能当作一个独立的预后因素来对待;2)在Non-GCB大B中,p53突变+IPI高评分+B症状可以明确的做出预后不良判断;3)在免疫组化中当p53阳性率大于50%的时候,有很大可能存在TP53基因突变;4)TP53基因突变不能与完全耐药划等号;5)对于p53突变的大B在治疗上尚无共识。

目前,p53还不是大B必做的免疫组化项目,有时候做出来阳性率在20%-30%左右,虽然也是不正常,但是具体的临床意义还不明确。野生型的p53蛋白半衰期很短,大约只有二十分钟到三十分钟,而突变型的p53半衰期很长,而且蛋白浓度高,所以正常情况下免疫组化p53应该是阴性或个别阳性。

所以,如果p53强阳性,可以考虑做一个测序。不过,假如测序发现突变,我们目前还不知道该怎么办,还需要很多次的试错之后才能找到最佳路径。

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病理会诊:专家看切片
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祈祷!祈祷!祈祷!
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搬凳子学习,什么时候能从基因上解决问题啊
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有突变康复的吗?希望能分享一下。
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南无阿弥陀佛!
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大神的文笔依然通俗又幽默,拜读
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请问大神,TP53是否突变是要做基因测序才能知道的是吗?做免疫组化和fish都是不准的是吗?
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那nkt如果TP53发生突变会影响预后吗
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我期待大写的CR
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雨丝大神,我们中心起源做测序后有百分之45到50的P53错义突变
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前进!前进!!不择手段的前进!!!
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学习了,我也觉得tp53突变不能完全等同超级耐药
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发表于 2018-6-28 07:38:11 | 显示全部楼层
大神 弥漫大b免疫组化里p53强阳考虑做基因测序不?这个影响移植的效果吗
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 楼主| 发表于 2018-6-28 07:56:36 | 显示全部楼层
memoryzxx 发表于 2018-6-28 07:38
大神 弥漫大b免疫组化里p53强阳考虑做基因测序不?这个影响移植的效果吗

做不做两可,即使做出了发现有TP53突变,也没有什么更好的办法。
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发表于 2018-6-29 08:22:56 | 显示全部楼层
橙色雨丝 发表于 2018-6-28 07:56
做不做两可,即使做出了发现有TP53突变,也没有什么更好的办法。

大神,请问高评分是几分?您说的b症状是什么?发烧吗 ?病人现在评分3分,四疗结束完全缓解,医生建议移植 免疫组化p53突变型 移植会改变这个不良预后吗?谢谢了!!
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 楼主| 发表于 2018-6-29 08:27:20 | 显示全部楼层
memoryzxx 发表于 2018-6-29 08:22
大神,请问高评分是几分?您说的b症状是什么?发烧吗 ?病人现在评分3分,四疗结束完全缓解,医生建议移 ...

3分属于中高危。
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发表于 2018-6-29 09:07:52 | 显示全部楼层
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发表于 2018-6-29 09:50:28 | 显示全部楼层
橙色雨丝 发表于 2018-6-29 08:27
3分属于中高危。

谢谢
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