跟随HDACi峰会，了解西达本胺

孔雀河

“西达本胺”是T细胞淋巴瘤病友非常关注的新药，通过选择性的抑制和调控组蛋白去乙酰化（HDAC）靶点治疗淋巴瘤。

11月初，西达本胺研发企业微芯生物举办了第二届HDACi峰会。小编将会上国内外专家谈及的有关HDACi的研究成果，及与淋巴瘤相关的研究，整理出来，希望对病友们深入了解“西达本胺”有所帮助。

T细胞淋巴瘤治疗

表观遗传治疗直击淋巴瘤的病理机制

    美国哥伦比亚大学医学中心及纽约长老会医院淋巴系统恶性肿瘤中心主任、医学及实验治疗学教授Owen A. O’Connor教授在题目为“表观遗传治疗直击淋巴瘤的病理机制”的专题报告中指出HDACi作为表观遗传学药物在基础研究和临床治疗中都已证实其单药针对PTCL的疗效，而协同多种其他药物如联合叶酸抑制剂-普拉曲沙，去甲基化药物-地西他滨也显示了对多种血液肿瘤的临床协同疗效。近期国际上也有多项与PD1/PDL1抗体的联合研究正在探索中，因此HDACi与其它表观遗传类药物或新药的联合是未来探索非化疗治疗策略的方向。

西达本胺治疗PTCL中国专家共识

    北京肿瘤医院的朱军教授对今年4月发表在《中国肿瘤临床》杂志，由中国临床肿瘤学会（CSCO）、中国抗淋巴瘤联盟（UCLI）、中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会、中华医学会血液学分会白血病·淋巴瘤学组以及中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会共同讨论制定的《西达本胺治疗PTCL中国专家共识》（2016版）进行了详细解读。

     共识指出：与其他国外获批的PTCL新药如普拉曲沙（叶酸抑制剂）、罗米地辛（HDACi）、贝利司他（HDACi）相比，西达本胺单药中位OS最长，显示了其对生存延长获益的优势。对IPI评分中高危患者，联合化疗或新药可提高疗效，但须关注不良反应的叠加。西达本胺为口服药物，依从性更好，更适用于门诊和不住院的患者，对于年老体弱及不愿意进行化疗的患者也更为适用。

西达本胺治疗PTCL 的临床数据介绍

    中国医学科学院肿瘤医院的石远凯教授介绍，西达本胺上市后基于一项已回收的703例接受西达本胺治疗PTCL患者的主动监测数据分析显示，总体疗效方面，单药客观缓解率为47%，联合更优约为60%。数据再次显示，IPI评分中高危患者，联合方案疗效优于单药。服药满6周及以上单药及联合治疗疗效均显著优于服药不满6周，提示临床应用该药应尽量服药满6周或更长时间，以期获得更优的疗效。此外，对T淋母患者的初步疗效分析提示28例复发或难治性T淋母患者，单药客观缓解率（ORR）达40%，联合治疗则高达到62%，提示含西达本胺的方案可作为T淋母患者的治疗选择。

如何优化西达本胺临床应用

    中山大学肿瘤防治中心的黄慧强教授正在开展一项西达本胺不同剂量和用法的临床研究，即每天给药10mg连续用与常规服药方式30mg每周两次进行PK。该研究期待探索出更为安全有效的用药方法。

西达本胺联合CHOEP治疗初治外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的临床探索

    因PTCL患者初治用含蒽环类化疗的生存获益有限，因此，在二线PTCL的西达本胺单药疗效得到确认后，北京协和医院周道斌教授牵头开展了一项西达本胺联合CHOEP序贯西达本胺维持一线治疗PTCL的多中心、单臂、开放、前瞻性临床试验，预试验于2016年1月开始，分剂量探索阶段和扩展阶段，剂量探索阶段按15、20、25mg biw的3个剂量爬坡，综合评价20mg安全性均衡，故作为后续扩展阶段剂量。截至10月15日，共入组32例，三个剂量组可评价疗效患者共17例，ORR为53%。主要的3、4级不良事件为粒细胞减少，白细胞减少和血小板减少。下一步研究将对目前入组患者继续观察，并对治疗满6个周期的患者数据进行总结分析。此外还将重点关注二线化疗继续联合西达本胺的患者生存获益情况，并在后续的研究中进行更多的分析和探索。

西达本胺联合依托泊苷治疗复发或难治性NK/T细胞淋巴瘤的研究

    在HDACi可上调p21和拓扑异构酶Ⅱ的表达，增加VP16诱导周期阻滞和凋亡，二者可能存在协同机制的研究基础上，郑州大学第一附属医院张明智教授开展了一项西达本胺联合VP16治疗复发或难治性NK/T细胞淋巴瘤的临床试验。该项研究目前可评价患者10例，疾病控制率（CR+PR+SD）达60%，初步提示药物联合的协同增效。提示西达本胺联合依托泊苷可作为难治性NK/T细胞淋巴瘤的挽救性方案，具有较好的疗效和安全性，也可作为对NK/T细胞淋巴瘤治疗完全缓解后巩固治疗的选择。

西达本胺毒副作用的处理

    针对西达本胺毒副作用的处理，上海交通大学附属仁济医院陈芳源教授、四川大学华西医院牛挺教授、新疆医科大学附属肿瘤医院杨顺娥教授参与讨论后认为停药或减量要看病人的基础情况。对于初治病人，前三个疗程是非常关键可考虑给患者予以细胞因子提高耐受性，出现3-4级血液学毒性，可适当减量，待恢复后继续将西达本胺维持一个比较足的剂量。在联合化疗时，可预防性使用升白升血小板治疗，避免等到粒细胞减少、感染出现后再采取措施。

复发难治T细胞淋巴瘤方案的选择

    针对复发难治T细胞淋巴瘤方案的选择，河北省肿瘤医院高玉环教授、第四军医大学西京医院梁蓉教授、军事医学科学院附属307医院苏航教授讨论后认为联合治疗疗效优于单药，给药时可考虑参考节拍化疗的方案用药。

     临床观察发现，西达本胺的起效较慢，只要患者能耐受，也建议那些初期疗效不明显患者应坚持服药治疗。偶有部分患者治疗期有轻度进展情况，此时继续用药，病灶可逐步趋稳定（SD），后续也能继续缓解达到PR或CR状态。

西达本胺治疗复发难治T细胞淋巴瘤

    复旦大学附属中山医院刘澎教授、福建医科大学附属协和医院沈建箴教授、苏州大学附属第一医院金正明教授讨论认为应该尽早使用西达本胺，这样患者受益更大。对于服药有效的患者，疾病缓解后可进入赠药阶段，用药总费用可预计，长期服药控制病情不存在经济上的压力，因此对用药能控制和稳定病情（SD）的病例推荐继续使用西达本胺。

     西达本胺口服简单经济，尤其对不愿意移植的老年患者尤为合适。若肿瘤负荷大，建议可先使用放化疗降低肿瘤负荷，再使用起效相对慢但疗效确切又持久的西达本胺来控制病情进展。以西达本胺作为主要药物的联合使用是其原则。联合去甲基化的药物和HDACi，即两种表观遗传学调控的药物联合的方案值得探索。

HDACi治疗中EBV病毒再激活的现状，机制和临床对策

    针对HDACi治疗中EBV病毒再激活的现状，机制和临床对策，四川大学华西医院贾永前教授、河北医科大学第二医院罗建民教授、四川大学华西医院吴俣教授参与讨论后认为关于目前国外研究报道的应用HDACi后，EBV激活的现状和机制不是很明确，指南也已指出用药期间应注意EBV病毒的监测。EBV再激活并不是由某个药物引起，所有的抑制机体免疫功能的药物都可以引起EBV再激活。单用化疗，不用HDACi也可以出现EBV再激活。EBV再激活的原因也包括移植，移植后应用免疫抑制剂，病人抵抗力下降等。从基础到临床，这是个前瞻性的问题，至少到目前仍没有应用西达本胺导致EBV激活带来不良反应的报道，相信随着西达本胺应用时间的延长，基础和临床会给出更多的证据。

西达本胺联合PCT治疗R/R PTCL的临床研究

   江苏省人民医院徐卫教授参考肿瘤治疗中“节拍化疗”，即低剂量、持续应用和短间歇期，并达到有效的抑制肿瘤生长的化疗组合的概念。介绍由江苏省人民医院牵头开展的一项全国多中心、单臂、非随机、开放试验，即C-PCT（西达本胺联合环磷酰胺、沙利度胺和泼尼松）的全口服方案（方案号NCT02879526）

    该研究分为两个阶段：联合治疗期、维持治疗期，从既往12例患者，CR4例，PR5例，SD1例的疗效来看，该方案疗效持续较好，全口服，尤其适合不愿意接受化疗的老年患者，后续的研究结果值得期待。

西达本胺治疗T淋母的临床研究

    广州医科大学附属第一医院谭获教授在分享2例T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病的病例后，指出西达本胺（10mg qd d1-12，每28天为一疗程）+EPOCH/VDLP方案可作为复发、难治及初治T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病患者的一线方案开展探索，该联合方案初步显示疗效确切，毒副反应可耐受。

西达本胺联合甲氨蝶呤、依托泊苷、泼尼松及环磷酰胺治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤的临床研究

    基于节拍化疗PEP-C方案治疗R/R的PTCL的疗效已经得到研究证实，中山大学肿瘤防治中心的李志铭教授介绍了由南方淋巴瘤协作组牵头开展的一项多中心、单臂、非随机、开放试验，观察西达本胺联合甲氨蝶呤、依托泊苷、泼尼松和环磷酰胺治疗复发或难治性PTCL（除外NK/T细胞淋巴瘤）的疗效和安全性。该研究的试验方案联合给药方案以28天为治疗周期，最长6个周期；经6个周期联合治疗后未出现疾病进展或无法耐受的不良反应的患者，将进入接受西达本胺单药每周2次的维持治疗期，仍以28天为一个治疗周期，维持治疗剂量将采用联合治疗期第6周期末的西达本胺服药剂量。

B细胞淋巴瘤治疗

西达本胺联合mTOR抑制剂治疗侵袭性淋巴瘤

    早期的细胞学研究发现，西达本胺联合依维莫司对部分B细胞淋巴瘤细胞株具有明显的体外生长抑制协同效应。广东省人民医院的李文瑜教授介绍了多个mTOR抑制剂和西达本胺联合治疗复发难治的T细胞淋巴瘤和B细胞临床有效病例，提示西达本胺联合mTOR抑制剂依维莫斯起效快速，但存在持续应用引发致命间质性肺炎的风险；而联合二甲双胍起效慢，暂时未见明显副作用。提示西达本胺联合mTOR抑制剂具有协同效应，后续开展联合治疗T细胞淋巴瘤和B细胞淋巴瘤的临床研究值得探索。

西达本胺在B细胞淋巴瘤的治疗探索

    北京肿瘤医院宋玉琴教授在题为“西达本胺在B细胞淋巴瘤的治疗探索”内容中指出DLBCL存在乙酰化相关因子CREBBP及EP300的失活性突变等表观遗传异常所致肿瘤的疾病发生基础。国外单药临床研究中，苯酰胺类HDAC抑制剂Mocetinostat (MGCD0103)也显示出对复发难治的DLBCL的良好疗效。西达本胺在国内和日本的I期临床研究以及北京肿瘤医院单中心8例难治/复发B细胞淋巴瘤患者的单药治疗结果分析均提示西达本胺单药治疗B细胞淋巴瘤有效，不良反应可耐受，但仍需要探索临床有效的二线方案，最大化二线治疗效果。

     西达本胺联合DICE方案的预试验，是由北京肿瘤 医院牵头多家临床医院开展的一项多中心、单臂、非随机、开放性的临床研究。预试验阶段初步分析结果显示提示西达本胺20mg biw联合DICE方案安全、有效。该联合方案可能成为B细胞淋巴瘤二线方案的新选择。

R-CHOP联合西达本胺治疗初治、老年、高危弥漫大B细胞淋巴瘤的临床试验

    上海交通大学附属瑞金医院的赵维莅教授指出R-CHOP方案是治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的经典方案，但有30-40%的病人对该方案不敏感或者耐药，尤其在高危老年DLBCL患者中采用R-CHOP方案治疗，CR率仅为70%左右，长期生存差，预后也较差。因此，瑞金医院设计了目标人群为初治、老年高危DLBCL患者的临床试验。该临床试验将纳入50例老年受试者，主要研究终点为6个疗程的R-CHOP方案联合西达本胺的完全缓解率。希望想通过该试验，探索西达本胺抗肿瘤的作用机理，使老年高危弥漫大B细胞淋巴瘤有更好的疾病治疗和生存获益的有效方案。

移植治疗

西达本胺在造血干细胞移植中的作用

    基础研究提示HDACi提供了两方面的作用，一方面针对肿瘤的治疗，另一方面提升药物作用的机会。

     华西医院刘霆教授团队开展了一项关于西达本胺在自体移植的作用的研究，研究共纳入36例患者，其中，淋巴瘤26 例，急性白血病6例，难治性骨髓瘤4例。淋巴瘤患者采取自体移植ChiGCB方案；急性白血病患者自体移植ChiFAB方案；难治骨髓瘤患者自体移植ChiBBM方案。植入的情况为，植入率100%，无原发植入失败；中位粒细胞植活时间10.5天；中位血小板植活时间12天。生存情况数据显示，自体移植后患者PFS 达87.1%，OS 80.5%。治疗毒性方面，无治疗相关死亡，非血液学毒性可耐受。

     该研究组另一项研究分析了西达本胺在异基因移植中的作用，共纳入27例患者，西达本胺 20mg 每周2次至移植后2周，植入率100%，无原发植入失败；中位粒细胞植活时间15.5天；中位血小板植活时间18天。移植后患者PFS 76.1%，OS 达84.1%。CMV激活率28.3%，无CMV病及CMV感染相关死亡，无EBV激活及PTLD，出血性膀胱炎4例，占14.8%。

     综上所述，移植预处理联合西达本胺能有效根除肿瘤，降低复发，同时不增加治疗相关死亡。西达本胺不影响干细胞植入，不影响移植后细胞免疫的早期恢复。加入西达本胺后，aGVHD尤其是三到四级的aGVHD发生率维持在较低水平，西达本胺是否降低aGVHD尤其是重度aGVHD的发生，尚待进一步的验证。在维持较低aGVHD的状态下，复发率并没有明显增加，提示西达本胺在减轻aGVHD的同时，可能保留了GVL效应。

方爱心

真心佩服，好文！我是学经济的，通篇阅读之后也有所获！谢谢你无私的付出！人性之善良所散发的光彩永恒持久，照耀所有有需要的人，并层层传递正能量！

期待康复

在那个地方开的会？