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【专家说】李建勇教授详细讲解慢淋的诊断与治疗

2018-7-27 18:30| 发布者: 孔雀河| 查看: 2085| 评论: 6|原作者: 孔雀河

慢淋虽然是白血病,但是如果没有治疗指征,是不需要治疗的…第四十八期 《专家说》

第四十八期 《专家说》
本期主题:慢性淋巴细胞白血病的诊断与治疗
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Q1:慢性淋巴细胞白血病与小淋巴细胞淋巴瘤及淋巴瘤的关系
慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤,实际上都属于淋巴瘤,B的非霍奇金淋巴瘤的一种。CLL和SLL实际上就是一种疾病的两种不同的表现,应该讲是一个病。CLL我们知道叫慢性淋巴细胞白血病,SLL就是小淋巴细胞淋巴瘤。慢性淋巴细胞白血病,它的特点就是外周血要求单克隆的B淋巴细胞大于等于5000,这是第一条;当然如果小于5000,有骨髓侵犯的贫血,血小板减少,即使小于5000,也能诊断慢淋。小淋巴细胞淋巴瘤主要表现为淋巴结肿大,或者是脾肿大,但是外周血的单克隆B淋巴细胞是小于5000的。表现不同,但是它是同一种病,所以治疗方法是一样的。

Q2:慢性淋巴细胞白血病的常见及进展期症状
现在随着大家对自己身体的关注,体检越来越多了,所以很多人,甚至国外有报道近80%的人没有症状的时候,就是因为体检或者因为其他疾病血常规检查的时候,发现淋巴细胞增多而发现的。所以早期病人,大多数病人可能是没有任何症状。但是随着疾病的进展,可能出现淋巴结肿大,出现贫血,出现出血,另外出现感染等等并发症,还有体重下降。
跟疾病进展相关的,实际上很多就是我们临床上治疗的指征,就是说明进展比较快的。举个例子,淋巴细胞倍增时间小于半年,或者半年之内体重下降大于10%,或者出现越来越重的贫血,血小板进行性减少等等,这种症状提示疾病进展。
但是如果出现发烧,某个部位的淋巴结短期内长得很快,或者血液当中的乳酸脱氢酶长得很高。这个时候我们要想到这个病人会不会向弥漫大B细胞淋巴瘤转化,我们叫Richter转化,这种风险。

Q3:慢性淋巴细胞白血病的诊断检查
有一个非常明确的流程。血常规是最主要的,显示出来淋巴细胞增多,外周血涂片看成熟的小淋巴细胞为主,有涂抹细胞等等。还有最最重要的就是免疫分型,它有特征性的免疫表型,如果就是典型的慢淋,我想这么多检查就够了,就是诊断。
但是它不能预测预后,对于一部分病人特别关注预后,特别想知道进展快不快,预后怎么样,经济条件又比较好,我们可以做染色体等基因突变,IGHV的突变状态,甚至如果经济条件好,我们还可以做二代测序等等,这样的话就更精准地看它疾病是不是进展。但如果病人经济条件不是特别好,他对预后又不是特别关注的话,就可以不做。可以到治疗之前再做,因为治疗之前涉及到我们精准治疗的问题,是因为某种生物学特征或者某种基因异常,我可能要用特别的办法。
另外一个就是随访过程当中,如果这个病人没有治疗指征,我们一般的情况下,两三个月随诊一次,当然随着时间延长,你甚至可以半年或者更长时间随访一次。随访实际上很简单,就是问问病人有没有发热、盗汗、体重减轻、乏力等等不舒服,这是第一个。第二个体格检查,看看肝、脾、淋巴结是不是肿大,另外还查一个血常规,就做这么多东西就可以了。如果没有什么特殊情况,定期的两到三个月。有的病人一两个礼拜,两三个礼拜查一次,实际上没有必要的,我们一般三个月左右查一次就可以了。

Q4:影响预后的因素
慢淋分期,因为分期肯定是一个预后非常重要的指标,我们有Binet分期和Rai分期,比较简单,主要根据淋巴结、肝、脾受累的情况和血常规就可以了,这是非常简单的。但是光是这个可能很难精准的分层,其它的决定预后的,像比较公认的现在是国际CLL的IPI。举个例子像P53基因的异常,当然这个异常是包括缺失和突变,还有IGHV的突变状态,β2微球黏连等等,这个是比较重要的一个预后标志。
染色体来说,如果有复杂核型异常肯定是预后不好的,有P53基因缺失也是不好的,11q-我们叫ATM基因缺失也是预后不好的。当然流式,如果CD49d这种表达,也是不好的。分子像P53基因缺失是预后最不好的一种。当然现在有新的叫BRAF基因突变了,BIRC3这种基因突变了,就是常规的化学免疫治疗,即使你用最好的FCR方法,它的预后也是不好的,这种我们要新的药物可能会发挥非常重要的作用。刚才还漏掉了一个IGHV的突变状态,它不突变,这种病人是不好的,对常规的FCR也是不好的。

Q5:需要开始用药的临床表现
尽管新药很多了,或者尽管这种人是有高危因素了,即使你说我有P53基因异常了,但是如果没有治疗指征,我们也不治疗。因为现在没有任何证据证明早期治疗能改善我们患者的生存。
治疗指征就是我们临床表现,举个例子,有发热,有刚才讲过的体重减轻,还有盗汗,而且这种盗汗往往是比较严重的,还有极度乏力,一般的干活一般的生活都觉得没劲了,这是一个。另外就是血常规,举个例子,血红蛋白、血小板进行性下降,一定要强调进行性下降。本来正常的15,慢慢的到14、13、12或者是到10以下了,血红蛋白,就要开始治疗了。血小板也是一样,从高的到低的,动态非常重要。如果稍微低一点,举个例子,血小板一来就是9万,其它的都是好好的,这种情况我们也可以观察,不要去及早的干预,这是一个。另外,淋巴细胞数也是一个,淋巴细胞的倍增时间也是非常重要。这个一定要淋巴细胞从3万开始算,如果这个病人我本来就是1万变成3万了,这个倍增时间肯定很短,但这个不算。一定要从3万开始算,如果两个月之内增加50%,是一个治疗指征,或者是六个月之内,翻了一倍,这个才开始治疗。还有肝、脾、淋巴结进行性肿大,要肿大到什么程度?脾要左肋下的六公分,淋巴结要十公分,非常大,这才是治疗指征。或者他逐步有这种压迫症状了,脾脏有不舒服了,这种才开始治疗,如果没有压迫症状,没有其他不舒服,肝脾淋巴结肿大,如果不达到就刚才讲过的脾左肋缘下六公分,淋巴结十公分以上,也是不用治疗。

Q6:没有治疗指征建议观察随访
慢淋大家知道就是白血病,白血病就是血癌,是不是?一听到血癌,你说不用治疗,这肯定是很难接受。而且我们一般接受的观点就是恶性肿瘤,早发现早治疗,越早治疗越好,这是一种想法。另外还有一种想法就是,我给他一定的治疗,即使没有什么太好的好处,但也不至于有什么太坏的坏处。
这个可能需要我们医生,像我们淋巴瘤之家这种组织可能也非常重要,跟患者和家属多沟通。因为确实慢淋这类病跟其他的肿瘤是不一样的,及早的干预,到现在为止没有证据提示能改善他的生存,这是第一个问题。第二个问题就是因为不同的治疗,有不同的各自相应的这种不良反应。因为早期文章,国外有这种data出来,你用留可然这类药物以后,也许第二种肿瘤发生率会高,这是一个。另外的话,如果早期干预用的不是特别有效的药物,也许可能会把很厉害的这种恶性克隆筛选出来,相对容易打掉的就打掉了,但是P53这种不能打掉的,它可能活下来了,而且活下来了以后,可能反而对病情进展不利。而且我们知道化疗特别是直接使用新药,有相当的副作用,就是像氟达拉滨这类药物,对T细胞的杀伤,特别是CD10阳性细胞的杀伤是非常强的,很多病人会有比较重的感染了等等,甚至因为严重感染有影响威胁生命这种情况都有可能发生的。所以到现在为止,国内外广泛接受的观点,就是如果没有治疗指征,不应该治疗。
但是是不是我们一点都不去管?实际上,慢淋甚至更早的单克隆B淋巴细胞增多症这种患者,他的感染的发生率实际上还是比正常人要高的,所以我们可以做的有的,举个例子,就是感染特别厉害的病人,球蛋白很低的,可以输丙球,另外可以预防性的打疫苗,肺炎球菌疫苗,还有如果流感季节可以打流感的疫苗,可以用这种治疗措施。
随访,实际上我们跟患者交代的第一句话是你基本上跟正常人一样。正常人能干的你都能干,如果精力好,你可以照样工作,照样可以去玩,照样可以运动。但是我们还是建议不要太辛苦,像正常人也是一样实际上不要太累就可以了。吃的基本上跟正常人是没有什么差别的。随访,我们刚才讲过的,就是两三个月也不用特别勤,因为勤了实际上也有不好的。一个礼拜查了一次,我就担心下个礼拜会不会更高了,实际上查的勤也不一定紧张的情绪能舒缓了,实际上也许可能会更紧张。

Q7:治疗前是否需要进行基因筛查
非常非常重要。而且有的时候还不是完全涉及到钱的问题,举个例子,病人如果有Notch1基因突变,他加美罗华话是没效的,就是FCR和FC效果是不一样的。BTK不是新药吗,特别好的药。如果这个病人有c481s突变,因为这个突变意味着我们BTK制剂可能也是不好的。实际上如果能做得比较精细,我们能做到个体化,或者我们现在比较时髦的话就叫精准治疗,尽量完善,而且实际上花点费用是完全合算的。否则的话你知道FCR几个疗程花的钱也不少,这是第一个。第二个我们伊布替尼这类药可能更贵,花这个钱搞清楚我可能对哪种方法最有效。

Q8:
分层治疗及目标
慢淋的治疗目标,现在如果是年纪大的,我想可能是改善生活质量是最最重要的。年纪轻的最后的治疗目标当然是治愈。治愈的目的,如果你不做异基因移植可能很难,但现在因为新药出来以后,实际上还在不断地探索。
部分病人就是用常规的FCR方案,就像我们年纪轻的,举个例子,低危的病人,所谓的低危,IGHV是有突变的,没有11q-,没有P53基因异常,这部分病人年纪轻的,用常规的FCR治疗,可能有近70%的病人也能治好。所以为什么我们一定要这种预后分层的,就是新药时代,有相当部分病人,我拿这个方案就能把他搞定。
当然预后不好的病人像P53基因异常,以前基本上是常规治疗不好的。这种病人,我们以前做的方法就是异基因造血干细胞移植,可能能把他治好。但是异基因造血干细胞移植大家知道很难,因为慢淋的病人很多是老年病人也很难做。但现在随着新药的不断的开发,实际上也就是常规治疗,可能也谈到了有治愈的可能。举个例子,伊布替尼我们杨森公司的亿珂,和BCL2的抑制剂联合或者是亿珂和FCR联合,FCR是最强的方案,联合起来以后,相当相当的病人他可能达到MRD的阴性,就是微小残留病灶阴性,就是10万个细胞可能不能发现一个细胞,意味着这种病人很有可能,能长期生存或者是治愈。所以新药出来以后和常规治疗或者新药和新药联合起来,实际上现在治愈成为可能了。但是如果不是联合,实际上很多慢淋的病人很多慢慢地就成为一个慢性病,就是说跟高血压糖尿病一样,就可能吃吃药了什么的。很多病人会成为一个慢性病,生存也许跟正常人都差不多。

Q9:
治疗方案及新药的选择
方案实际上就根据它的生物学特征定的。如果这个病人有P53基因异常的, IGHV没有突变的,这部分人实际上不管你的体能状态好还是坏,我们现在推荐的最好的方法就是新药。我们国内能拿得到的BTK制剂就是伊布替尼也叫亿珂,对IGHV没有突变的P53基因异常,异常包括缺失和突变。最近国外的专家又提出来,对11q-的病人就是11号染色体长臂缺失的病人,一线用伊布替尼也是一个很好的办法,因为这部分病人常规治疗实际上预后也比较差的。所以这是一部分预后不好的病人。
对预后好的病人,就讲没有上述几个预后不好的生物学特征的这部分病人。像年纪轻的,现在还是推荐最好的办法就是FCR,氟达拉滨,环磷酰胺联合CD20的单抗。国外首先推荐是GA101,我们国内因为没有GA101,只有CD20就是美罗华,所以FC方案联合美罗华。对年纪大的人可以两种选择,一种就是新药,我们刚才讲过,因为新药副作用相对比较小,而且是口服的比较简单,但是价格就非常贵。另外一个方案也是化学免疫治疗,留可然联合美罗华,相对说来,大多数病人应该能耐受的。

Q10:
如何使用新药伊布替尼
我们也参加的一篇文章,15年的12月份就发在新英格兰杂志上了,这个文章出来以后,实际上国外就作为依据,美国就批了对老年的不适合强力化疗的这部分病人,它就是一线治疗指征。实际上除了疗效以外,另外一个很重要,就是并发症,你用的越晚,感染这种并发症的频率越高而且越重。我们有这种一线治疗的病人,最长的一个人,可能近五年了,一点副作用都没有,最长的一个。
一线就用最好的药。为什么我们很多医生可能都会这样想法,病人也会这样,好药我放到后面治会不会同样有效?实际上现在已经有资料显示出来了,就是像P53基因异常的病人,11q-的病人,如果你治疗得越晚,实际上它的效果也不是特别好的。像P53基因异常的病人,我们尽管讲用新药效果特别好,有效率可以达到百分之八九十,八十几以上,一年的疾病无进展生存也能达到80%左右。但是随着时间的延长,如果到五年了有P53基因异常的病人,他只有19%的病人没有进展,大多数病人实际上有进展。但现在初步的治疗提示就是,因为这种病例相对说还比较少,如果一线治疗P53基因异常,比较长期的疾病不进展的概率可能达到百分之七十几,明显高了,这是第一个。
第二个对11q-这种也是同样的情况,尽管它的预后比P53要好,但是它也是一样,随着治疗得越晚,实际上伊布替尼这类新药,它的效果也是不好的。但是如果一线治疗,我们也参加的一个临床试验,已经有这种数据了,对老年慢淋的病人,有11q-的病人一线治疗,发现有一个非常奇怪的现象,有11q-的病人反而比没有11q-的病人,他的生存期还在上面。所以最起码不比没有11q-的这部分病人预后差,所以提示这部分病人提前用,也许能克服11q-病人的不良的预后,但是你如果用的晚,可能也不能完全克服它的不良预后,所以为什么这部分病人要早用。
现在是单用,但是今后我想它的发展方向就是联合,因为国外实际上已经有非常好的结果了,包括伊布替尼联合FCR或者伊布替尼联合BCL2抑制剂ABT199叫Venetoclax,联合这个或者是Venetoclax联合CD20单抗,这种应该效果会更好。所以今后联合是一个方向。

Q11:
治疗达到什么效果停药
如果常规用FCR方案治疗,因为常规方法我们知道是治不好的,我们只要达到部分缓解,就结束了,而且是一般不会超过六个疗程。这是FCR。
对年纪大的留可然或者留可然加美罗华,可能治半年或者是一年,如果能达到部分缓解以上,也不去管他了,等再进展再治,这是一个。
当然如果用伊布替尼这类药物,到现在为止实际上是要求长期吃的。伊布替尼这个药,效果非常好,但是它达到完全缓解的比例很低,即使初诊的病人,也可能只有20%左右完全缓解。所以今后可能我们刚才讲过的,它联合其他药物可能会效果会更好。因为你完全缓解都达不到,更加谈不上,微小残留病灶,我们叫MRD阴性的。最起码就是说要常规,肝脾淋巴结不大了,血常规基本上淋巴细胞的比例也恢复正常了,这个时候可能才考虑做,初步判断已经达到完全缓解了再做MRD。如果完全缓解都没有,更加谈不上MRD阴性。国外现在很多临床试验,实际上就是以MRD阴性作为一个节点,如果达到MRD阴性,就考虑停药。

Q12:
伊布替尼服药期间注意事项
伊布替尼是一个非常好的药,除了价格贵以外,它的副作用也是比较小的。但是用之前我们要考虑对他的身体情况有一个初步的评估。举个例子,感染状态,因为伊布替尼特别是早期的,也会感染这种风险,有没有心律失常,特别是房颤,如果有,我们可能要控制住了以后用,另外伊布替尼还有可能引起高血压等等,所以这种我们可能要定期监测,这是一个。
另外的话,就在用的过程当中,病人用的时间长了以后,因为他长期稳定,很有可能会出现这种依从性的问题,是不是?因为他认为一直都是好的,少一顿,停一顿,少一点。这种情况可能会影响疗效,现在已经有这种资料,就是说如果少于他应该用的80%以上,就是80%或不到80%应该用的剂量,效果可能会明显不好。或者用用停了,或者停了一个礼拜以上或者是更长时间,也会影响它的效果,这是一个。
另外一个问题,我们要注意的就是因为伊布替尼会影响血小板的功能,特别血小板的粘附功能,有的病人会出现出血倾向,如果要开刀或者择期手术,这个时候最好前面停个三四天,手术以后再停个三四天,这样的话出血这种并发症应该讲会明显减少。感染这种副作用,特别是前半年相当一部分病人会感染。所以用药之前如果能打疫苗可能会有好处,像肺炎球菌疫苗,这种用了以后应该会有好处,所以这个可以打疫苗。如果没有什么,定期门诊随访就差不多,早期你可能开头两个礼拜左右你可能要,稳定下来你可以慢慢的拉长。

Q13:选择慢性淋巴细胞白血病的专科医生进行治疗
慢淋很大程度上就是医生的事情,但是现在的问题,我们很多不是搞慢淋的医生,对这块的知识也不是特别够。所以为什么我们一直在宣传,我们也成立了中国的慢淋的工作组,所以这块首先医生你要知道精确的知道,各种治疗或者是治疗不治疗的治疗指征的把握程度,可能非常重要。因为国外有这种资料的,看慢淋的医生即使在Mayo clinic,2012年在Cancers发表过一篇文章,看慢淋的医生和不看慢淋的医生,在早期的病人到开始治疗的时间,相差三年。美国,慢淋是他们最常见的一种白血病,在国际最顶级的医院开始治疗的时间相差三年,慢淋的医生比非慢淋的医生(看)要推迟三年,所以治疗指征的把握实际上不是看慢淋的医生可能还是有差别的,这是第一个。另一个活的也不一样,慢淋医生比非慢淋医生看他能多活两年,你能不能想得到?所以多因素分析还显示出来,不同的人看,它是一个重要的预后指标。到美国那么发达的国家,而且它慢淋又是最常见的,又是国际上最顶级的肿瘤中心,它的医生都看出来这种结果,可想而知,我们国内实际上这种差别会更大。所以找专门的医生看,可能是非常重要的。

Q14:
专家对你说
慢淋实际上是一种慢性病,现在随着诊断治疗的规范化,而且新药越来越多,实际上逐渐应该是成为一个可控的疾病,也许可能今后它就是一种慢性病。随着今后的发展,我们老年人他的寿命应该很有可能跟正常人就没有差别,随着新药的普及和应用。所以不可怕,应该讲是这样。

专家说新版头图OK.png
李建勇 主任医师 教授 博士生导师
南京医科大学第一附属医院(江苏省人民医院)血液科
专长:慢性淋巴细胞白血病的个体化治疗
中华医学会白血病-淋巴瘤学组副组长,中国抗癌协会血液肿瘤分会主任委员,CSCO中国淋巴瘤联盟副主席,国际骨髓瘤基金会中国多发性骨髓瘤工作组成员。




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引用 六弦琴 2018-7-27 19:52
通过治疗一般情况下能活多少年。以40岁为例。
引用 白云杨柳依依 2018-7-28 12:36
血常规里增殖的淋巴
引用 白云杨柳依依 2018-7-28 12:38
怎样计算?请问一下
引用 腰骶骨间变 2018-7-28 12:41

引用 快滚蛋吧肿瘤君 2018-8-31 15:35
我妈妈就是慢淋,还没有开始治疗,纠结呀
引用 ankang 2018-10-10 16:25
快滚蛋吧肿瘤君 发表于 2018-8-31 15:35
我妈妈就是慢淋,还没有开始治疗,纠结呀

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