滤泡近二年新药新案有哪些？

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双特异性抗体（BsAbs）与CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR T）疗法的序贯使用
嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）是通过病毒转导自体T细胞，使其表达CAR构建体，该构建体能与肿瘤细胞中的特定抗原结合，产生抗肿瘤免疫反应。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准3种靶向CD19的CAR T细胞产品，用于治疗接受过至少两轮先前系统治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者，它们分别是阿基仑赛（axicabtagene ciloleucel）、替沙仑赛（tisagenlecleucel）和利基仑赛（lisocabtagene maraleucel）。CAR T细胞疗法在复发/难治性FL患者中已显示出良好效果，总缓解率（ORR）为86 - 97%，完全缓解率在68% - 94%之间 。CD3×CD20双特异性抗体和抗CD19 CAR T细胞疗法在临床试验中并未直接进行比较，而且试验间的比较存在显著的固有局限性。双特异性抗体是现成的产品，与CAR T细胞疗法相比，其细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性的发生率和严重程度可能更低，因此有潜力应用于更广泛的患者群体，且大多可在门诊进行给药 。目前，CD20×CD3双特异性抗体和CAR T细胞疗法的最佳序贯使用方案尚不明确。不过，部分CAR T细胞疗法后复发的患者已被纳入关键的双特异性抗体试验中。值得注意的是，在epcoritamab的一项2期试验中，6例先前接受过CAR T细胞治疗的患者中，有4例有治疗反应，其中3例达到完全缓解。此外，Crochet等人最近报告称，先前接受针对不同抗原的双特异性抗体治疗，不会对复发/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤患者接受CAR T细胞疗法后的安全性、治疗反应或生存结局产生负面影响。虽然在复发/难治性FL患者中尚未开展类似临床研究，但可以设想，双特异性抗体和CAR T细胞疗法的疗效可能不会受到给药顺序的显著影响。最后，评估双特异性抗体与CAR T细胞疗法治疗复发/难治性FL成本效益的研究，得出的结果即便不相互矛盾，也是参差不齐的 。
【结论】
双特异性抗体（BsAbs）彻底改变了B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），包括滤泡性淋巴瘤（FL）的治疗格局。这些药物的单药活性在该领域极具前景，已获得多项监管机构的批准。基于双特异性抗体的联合治疗在提高缓解率和缓解持续时间方面取得了进展，且未带来新的或过度的毒性，正在对现有的标准治疗方案发起挑战。未来的研究将致力于明确这些药物在FL治疗方案中的最佳作用，分析并解决相关毒性问题，如血细胞减少、感染和高昂成本等，确定耐药机制，并理想地提出克服这些问题的策略。

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FL具有病程迁延、反复复发的特点，随着治疗线数后移，患者缓解持续时间逐渐缩短，治疗相关毒性累积也逐渐显著，为临床治疗带来持续挑战。因此，复发/难治性（R/R）FL的治疗重点是在延长无进展生存期（PFS）的同时，尽可能降低治疗相关不良事件，改善患者生活质量。
然而，传统抗肿瘤药物由于作用机制的非特异性，存在明显的局限性，化疗药物通过干扰细胞分裂过程发挥作用，对正常组织与肿瘤细胞产生“无差别攻击”，使得开发精准靶向治疗的需求日益迫切。在此背景下，能够直接激活并重定向患者自身T细胞至肿瘤细胞的CD20×CD3双抗应运而生，为破解R/R FL治疗困境提供了新思路。
随着CD20×CD3双抗在FL治疗中的应用日益广泛，对其特征性毒性谱的认知与管理策略不断完善。
近期，英国血液学会发布的CD20×CD3双抗管理指南中指出：与CAR-T细胞疗法类似，CD20×CD3双抗治疗具有由免疫激活及随后B细胞耗竭介导的特征性且可预测的毒性谱，但其发生模式与严重程度存在差异3。CD20×CD3双抗治疗相关CRS发生率在39%-67%之间，其中≥3级CRS事件不足5%。CRS发生时间具有高度可预测性，主要集中在第一周期剂量递增阶段，且大多数CRS持续时间短暂（1-3天），98%的CRS事件可自行消退。值得注意的是，约33%的患者在后续给药中可能出现复发性CRS，但通常为1级3。ICANS事件在双抗治疗中相对少见，任何级别发生率为0%-8%，且多数为1级，具有自限性。ICANS发生时间范围较CRS更宽，但首次ICANS事件中位时间通常在最近一次给药后2-3天内。94%的ICANS通过支持治疗可获得缓解，中位缓解时间为2-3天。
为了进一步规范化双抗的临床应用、更好地预测和管理不良反应，2024年发布的CD20×CD3双抗相关不良事件专家共识，系统性地提出了CRS、ICANS等不良事件的识别、评估与处理策略，为临床医生提供了实用工具。共识建议，在CD20×CD3双抗治疗前，应对患者进行全面体格检查及常规实验室评估，1级CRS可在门诊管理，对于发热，建议服用退热药，可考虑地塞米松治疗；对于2级CRS，应急诊管理，使用地塞米松治疗和静脉补液；3-4级CRS患者需转入ICU，治疗措施包括退热药、皮质类固醇和抗细胞因子治疗。对于双抗相关神经毒性，共识强调应实施多学科协作管理模式，包括神经内科和重症监护医生参与。发生神经毒性时，可以考虑额外使用激素并住院进行密切监测。

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在规范化化管理策略的“宏观”框架下，药物本身的分子机制与给药方案是构筑其良好安全性的“微观”基础。莫妥珠单抗作为全球首款获批用于R/R FL的CD20×CD3双抗，采用人源化1:1结构同时靶向CD3与CD20，将T细胞特异性“招募”至肿瘤细胞周围，实现精准杀伤，在CD20低表达和低效靶比情况下，仍具有强效肿瘤杀伤作用。此外，莫妥珠单抗潜在免疫原性低，兼具强B细胞杀伤效力与平缓的T细胞激活特性，平衡了疗效和安全性。同时，其Fc段经过沉默处理，在增强抗体稳定性、延长半衰期的同时，降低了ADCC等免疫相关不良事件的发生风险5-7。科学的剂量递增方案是莫妥珠单抗实现“可控安全性”的关键。莫妥珠单抗采用“低剂量起始、剂量递增”的给药策略（C1D1：1mg、C1D8：2mg、C1D15：60mg，C2D1：60mg，第3周期及以后每周期第1天30mg）。通过低剂量起始治疗减少细胞因子释放，帮助后续剂量上升时免疫细胞脱敏，为门诊给药和长期治疗提供了可能。

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对于需长期管理的惰性淋巴瘤，短期疗效与安全性是“入门标准”，而长期获益与持续安全性更能衡量治疗方案的临床价值。在R/R FL治疗领域，莫妥珠单抗的长期随访数据为其持久安全性提供了重要支持。其全球关键Ⅱ期GO29781研究结果显示，绝大多数CRS为1-2级，主要发生在第一个治疗周期，通过支持性治疗可缓解。≥3级的严重CRS发生率仅为2.2%，且未观察到≥3级的ICANS发生9。随访超过4年时，未报告新的安全性信号，不良事件类型和严重程度与既往报道一致。值得关注的是，治疗结束后患者的免疫功能可逐步恢复：外周血B细胞计数恢复至可检测水平的中位时间为19.0个月，且CD4+、CD8+T细胞亚群比例无显著异常，此外，免疫球蛋白M恢复至正常下限的中位时间为40.7个月10。
即便在高肿瘤负荷的一线FL治疗场景中，莫妥珠单抗的安全性依然可控。2025年ASCO大会公布的一项研究显示，在既往未接受治疗的高肿瘤负荷FL患者中，莫妥珠单抗单药治疗的CRS事件均为1/2级，门诊给药可行性得到进一步验证11。此外，莫妥珠单抗良好的安全性也为其联合治疗提供了更多探索空间。莫妥珠单抗联合来那度胺诱导治疗后莫妥珠单抗维持治疗初治高肿瘤负荷FL患者，整体缓解率（ORR）达90%，完全缓解（CR）率达88%。在维持治疗期间，不良事件发生率较低，未出现CRS或3/4级感染12，有望为初治FL患者提供无化疗新选择。

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Stephen L. Hauser团队因揭示B细胞在多发性硬化（MS）神经损伤中的核心驱动作用，荣获2025年生命科学突破奖。其研究证实，B细胞通过抗原呈递-促炎因子级联释放-三级淋巴组织跨内皮迁移的三级病理机制，直接引发中枢神经系统脱髓鞘与轴突损伤，该项成果更促成靶向CD20抗原的单克隆抗体疗法（如奥法妥木单抗）的临床转化，开创了通过精准免疫重建实现神经功能保护的治疗新纪元。

目前B细胞疗法的主要靶点为CD20，单克隆抗体通过结合B细胞表达的表面糖蛋白CD20，利用CD20表达的阶段特异性，在清除病理B细胞的同时保留了祖细胞和浆细胞，保证机体的免疫功能，从而在治疗疾病与维持基础免疫功能之间取得了平衡，达到治疗目的。
抗CD20单抗通过靶向CD20，选择性清除B细胞：通过补体依赖细胞毒性（CDC）或抗体依赖细胞介导的细胞毒性（ADCC），特异性清除外周血及中枢神经系统中CD20高表达的成熟B细胞（从pre-B阶段至成熟B细胞），从而消除病理B细胞，（图1）。抗CD20单抗可保留祖细胞和浆细胞，保证机体的免疫功能：更早期的祖B细胞（如pro-B细胞）因不表达CD20而得以保留，可持续分化补充B细胞；终末分化的长寿命浆细胞因失去CD20表达，仍能维持既往感染或疫苗接种诱导的抗体（如IgG）分泌，确保基础体液免疫功能稳定，（图1）。抗CD20单抗对长寿命浆细胞和次级淋巴结构内保护性壁龛中的B细胞影响较小，不增加感染风险：抗CD20单抗对次级淋巴器官（如生发中心）特殊微环境"壁龛"中的B细胞清除效率有限，从而在抑制病理性免疫的同时，通过保留祖细胞再生能力；抗CD20单抗对长寿命浆细胞影响较小，保留了长寿命浆细胞的抗体分泌功能及局部免疫调控；因此，奥法妥木单抗实现了高效兼安的动态平衡，不增加感染风险并提高临床安全性。

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选择性清除B细胞，可保留祖细胞和浆细胞保证机体的免疫功能。

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抗CD20单抗，诱导MS患者Th17.1细胞重建

抗CD20单抗诱导MS患者Th17.1细胞重建，Th17.1样T细胞的重构与临床疗效密切相关，提示其作为潜在治疗靶点的重要性：2025年天津医科大学总医院张超教授团队首次揭示了奥法妥木单抗治疗对复发缓解型多发性硬化（RRMS）患者外周免疫细胞亚群的重塑作用。结果显示，奥法妥木单抗不止持续选择性清除B细胞，更实现了调控T细胞和髓系细胞的免疫应答。
每月规律用药，不止于抗炎，更实现了B细胞/T细胞水平的稳态平衡：CD20+ Th17.1细胞具有快速重建能力，可能通过分泌GM-CSF、IFN-γ等炎性因子驱动神经炎症。奥法妥木单抗体外实验显示，该药物可有效清除CD20+ T细胞，减少Th17.1细胞及炎性因子分泌。Th17.1样T细胞可能是奥法妥木单抗的直接作用靶点，需规律用药以维持疗效。尤其是每月一次的给药方法，可以保持稳定的血药浓度，同时实现更好的疗效控制。相比6个月一次的给药带来的B细胞水平的波动，每月规律用药具有独特的优势和价值。

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抗CD20单抗，诱导CDC/ADCC的活性能力   

抗CD20单抗介导B细胞清除依赖于三类核心机制：诱导靶细胞凋亡、补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体依赖性细胞毒性（ADCC）。值得注意的是，不同抗CD20单抗在这三种机制中的作用存在显著差异,（图2）。
以利妥昔单抗和奥法妥木单抗为例，二者均以CDC活性为主导（CDC活性>ADCC活性），但作用强度差异显著：体外实验显示，在利妥昔单抗敏感的细胞系中，奥法妥木单抗的ADCC活性达到利妥昔单抗的2倍，而CDC活性是利妥昔单抗的10倍。奥法妥木单抗这种高效价与其分子特性密切相关——奥法妥木单抗通过优化Fc段结构，显著增强了与CD20抗原的结合亲和力（解离速率比利妥昔单抗慢10倍以上），从而延长了靶细胞表面CD20-抗体复合物的稳定时间。这种特性进一步反映在CDC活性动态比较中：暴露2小时后，奥法妥木单抗诱导的CDC活性高达77.1%，而同样时间内奥瑞利珠单抗仅能达到7.1%，这与其快速内化特性导致的膜结合稳定性降低直接相关，从而削弱了CDC活性。

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抗CD20单抗结合时涉及的不同作用机制及其相对贡献的示意图

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直接催化抗体触发的细胞凋亡（左），通过NK 细胞表达的 FcγRIIIa 结合单克隆抗体 的 Fc 区启动抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 （ADCC）（右），或通过结合C1q 并激活经典补体途径启动补体依赖性细胞毒性 （CDC））（上）RTX：利妥昔单抗；OCR：奥瑞珠单抗；OFA：奥法妥木单抗。

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抗CD20单抗，抗体结构、免疫原性和靶向作用的持久性

第一代抗CD20单抗是鼠-人嵌合型单抗，简单来说，就是一部分来源于小鼠，一部分来源于人类，而这种抗体结构也导致了它具有较高的免疫原性，即人体会对它产生较高的“排异”反应。其主要通过与CD20的大细胞外环的一个区域结合来清除B细胞。第二代抗CD20单抗是人源化单抗，相较于第一代，它的人源成分有所提升，免疫原性降低。第二代抗CD20单抗同样与CD20的大细胞外环的一个区域结合，并且很大程度上与第一代的CD20结合表位重叠。
第三代抗CD20单抗则是全人源单抗，100%全人源单抗实现了免疫原性低，安全性高，抗药抗体发生率。与第一代和第二代不同，第三代可与CD20两个不同的构象表位相结合，除CD20的大细胞外环外，还与小细胞环的一个区域结合，进而实现持久的抗CD20靶向作用和低剂量下高效的抗CD20作用，有利于减少不良反应。全人源单抗代表药物奥法妥木通过皮下给药，提升了治疗的便捷性和依从性，并且这种给药方式可在直接清除MS致病核心场所B细胞的同时，保留边缘区B细胞维持机体免疫应答。

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2024年美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）联合欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）的专家共识投票结果，两类移植的使用原则进一步明确：其一，一线治疗中不推荐移植，即使是高危FL患者，指南与专家意见也普遍不支持一线采用移植巩固；其二，复发难治患者中，ASCT的核心前提是“治疗达PR/CR”，若患者经二线及以上治疗未达缓解（PD/SD），则不推荐移植，此类患者更适合转向CAR-T等细胞免疫治疗；其三，allo-HSCT的适用范围严格限定于“CAR-T治疗失败、CAR-T不可及、合并治疗相关髓系肿瘤或骨髓衰竭综合征”的患者，且要求患者体能状态良好、器官功能正常，治疗前需达到PR/CR。

在新药不断涌现的当下，自体造血干细胞移植（ASCT）与异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）在R/R FL中移植的疗效需结合患者亚型与治疗目标综合评估。

ASCT仍是R/R FL的标准治疗选择之一，但标注为“可选择项（optional）”，这意味着需严格筛选患者——仅推荐用于“二线及以上治疗达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）且对化疗敏感”的患者。而allo-HSCT的适用空间更窄，仅在“特定场景下有效”，因其有创性高、治疗风险大且费用高昂，临床中多作为极个别特殊情况的备选方案。

2024年Annals of Oncology发表的一项Ⅲ期研究显示，在R/R FL整体人群中，ASCT与放射免疫治疗（RIT）的3年无进展生存（PFS）率、3年总生存（OS）率无显著差异，但ASCT组3级血液学毒性发生率（94%）显著高于RIT 组（46%），且存在二次肿瘤发生风险，提示需平衡疗效与安全性。不过，针对POD24这一高危亚型，另有研究证实ASCT可显著改善预后——POD24患者接受ASCT后5年OS率达73%，显著高于未移植组（60%，HR=0.63，P=0.02），是此类患者的重要治疗选择。

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各类疗法的疗效特征与适用场景其他靶向药物：



泽布替尼联合奥妥珠单抗因ROSEWOOD研究数据获批R/R FL治疗并纳入医保，适合需口服方案的患者；EZH2抑制剂对EZH2突变型患者ORR达69%（野生型35%），临床中需结合基因检测选择。

双抗：目前多为单臂Ⅱ期研究数据，获批用于三线及以上治疗，莫妥珠单抗、Epcoritamab等CD20×CD3双抗，对POD24、老年/体能差等高危人群ORR稳定（80%~82%），且现货供应、可门诊皮下注射，可及性高，适合近期使用苯达莫司汀、需快速控制病情的患者。

CAR-T：上市时间早于双抗，数据更丰富，获批用于三线及以上治疗，Axi-cel、Tisa-cel等对整体人群ORR达86%~97%，POD24患者ORR 82%~96.4%，疗效惊艳，但需1个月细胞制备、清淋化疗及住院观察，适合多重耐药/难治、追求“一次性治疗”、转化型FL患者。

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双抗和CAR- T疗法均可能增加感染风险（疫情期间数据受一定影响），但双抗CRS发生率（44%~57%）略低且≥3级占比少（0%~2%），神经毒性罕见（<5%）；CAR-T的CRS发生率49%~78%（≥3级0%~6%），神经毒性发生率4%~56%（≥3级1%~15%）。此外，CAR-T曾因二次肿瘤风险被美国加黑框警告，后因发生率极低取消，双抗二次肿瘤风险仍需长期随访。

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CAR-T和双抗的治疗顺序与联合策略两类疗法并非互斥，而是互补：近期使用过苯达莫司汀、肿瘤进展快需快速控制、老年/体能差的患者，优先选择双抗；多重耐药、追求长期无治疗缓解的患者，优先选择CAR-T。同时，双抗可作为CAR-T治疗前的桥接方案或治疗后的巩固方案，且CAR-T失败后双抗仍可实现高缓解率。目前双抗已启动一线治疗研究，CAR-T也在探索二线应用，未来需更多数据明确前线治疗定位。

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预后价值：ECHO试验显示，MRD阴性患者中位PFS（66.69个月）显著优于阳性患者（13.80个月，HR=0.22，P<0.001）；JCO杂志近期发表的一项研究显示，治疗结束时ctDNA-MRD阴性患者2年PFS率达97%，仅6%复发，而阳性患者2年PFS率仅29%，68%复发或死亡（HR=28.7，P<0.001）。

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