滤泡近二年新药新案有哪些？

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匹配调整后，与标准治疗/化疗免疫治疗（SOC/CIT）相比，接受艾可瑞妥单抗治疗的患者客观缓解率（ORR）显著更高（90.9% vs 56.8%；比值比[OR]=7.583；95%置信区间[CI]：3.341-17.212；P＜0.001）（图1A）。此外，匹配调整后艾可瑞妥单抗的完全缓解率（CR）也显著高于标准治疗/化疗免疫治疗（73.7% vs 32.0%；比值比=5.951；95%置信区间：3.069-11.542；P＜0.001），这表明接受艾可瑞妥单抗治疗获得完全缓解的可能性约为标准治疗/化疗免疫治疗的6倍（图1A）。与标准治疗/化疗免疫治疗相比，接受艾可瑞妥单抗治疗的患者无进展生存期（PFS）（风险比[HR]=0.321；95%置信区间：0.186-0.556；P＜0.001）和总生存期（OS）（风险比=0.313；95%置信区间：0.157-0.627；P=0.001）均显著改善，意味着与标准治疗/化疗免疫治疗相比，艾可瑞妥单抗治疗可使疾病进展风险降低68%，死亡风险降低69%（图2）。

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图1。Epcoritamab与比较器的反应结果。（A）epcoritamab vs SOC/CIT的未调整和调整的ORR和CR率与OR（95%Cl）；

（B）epcoritamab与mosunetuzumab；以及（C）epcoritamab与odronextamab。

图2。epcoritamab与SOC/CIT的生存结果。（A）PFS；（B）OS。对epcoritamab与SOC/CIT的生存结果的比较进行了调整，以考虑到新冠肺炎的任何报告影响。

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艾可瑞妥单抗 vs 莫妥珠单抗

EPCORE NHL-1试验的纳入标准比GO29781试验更宽泛，涵盖了更多经多线治疗且难治性更强的患者，这一人群可能更贴近常规临床实践中的治疗人群。根据GO29781试验的合格标准，艾可瑞妥单抗试验人群中约37%（128例中的47例）可能被排除在外，排除原因包括东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为2分、基线血红蛋白＜10 g/dL、肾功能不全（定义为肌酐清除率≤60 mL/min；EPCORE NHL-1试验纳入了肌酐清除率为45-60 mL/min的患者）以及活动性支气管痉挛或慢性阻塞性肺疾病。因此，EPCORE NHL-1试验队列中81例患者经匹配调整后，与GO29781试验队列进行艾可瑞妥单抗与莫妥珠单抗的对比分析（表2；补充图1）。

在符合合格标准的患者人群中（EPCORE NHL-1试验的128例患者中纳入81例），匹配调整前，接受艾可瑞妥单抗治疗的患者年龄更大（年龄≥60岁：56.8% vs 50.0%）、疾病分期更晚（III/IV期：85.2% vs 76.7%）、双重耐药疾病比例更高（70.4% vs 53.3%）、既往接受过R2方案治疗的比例更高（18.5% vs 8.9%），而既往接受过自体干细胞移植（ASCT）的比例更低（19.8% vs 31.1%）（表2）。匹配调整后，队列在关键基线特征上达到均衡。匹配调整后，与莫妥珠单抗相比，艾可瑞妥单抗的客观缓解率（90.9% vs 80.0%；比值比[OR]=2.509；95%置信区间[CI]：0.937-6.722；P=0.067）和完全缓解率（72.8% vs 60.0%；比值比=1.785；95%置信区间：0.795-4.008；P=0.159）在数值上更高（图1B）。艾可瑞妥单抗与莫妥珠单抗在无进展生存期（风险比[HR]=0.661；95%置信区间：0.331-1.320；P=0.241）和总生存期（风险比=0.434；95%置信区间：0.130-1.455；P=0.176）方面无统计学显著差异（图3）。

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对优化队列采用了类似的方法，排除不符合GO29781试验标准的患者，最终得到67例接受艾可瑞妥单抗治疗的患者队列（补充图2）。在安全性对比中，校正潜在效应修正因素和预后因素的不平衡后，艾可瑞妥单抗未出现3级及以上细胞因子释放综合征（CRS）事件，而莫妥珠单抗的发生率为2.2%（P＜0.001）（表3）。艾可瑞妥单抗优化队列中未观察到任何级别免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）事件，而莫妥珠单抗的发生率为4.4%（P＜0.001）（表3）31。中性粒细胞减少症（包括中性粒细胞计数降低）的3级及以上发生率，艾可瑞妥单抗为22.4%，莫妥珠单抗为26.7%。3级及以上感染的发生率，艾可瑞妥单抗治疗患者中为16.4%，莫妥珠单抗治疗患者中为14.4%。

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艾可瑞妥单抗 vs odronextamab
与接受odronextamab治疗的患者（n=128）相比，匹配调整前，接受艾可瑞妥单抗治疗的患者（n=122）年龄更大（年龄≥65岁：53.3% vs 37.2%）；双重耐药疾病比例更高（68.9% vs 41.4%）、既往接受过三线及以上治疗的比例更高（61.5% vs 53.9%）、既往接受过R2方案治疗的比例更高（19.7% vs 13.3%）；而既往接受过自体干细胞移植（ASCT）的比例更低（19.7% vs 30.5%）（表4）。匹配调整后，艾可瑞妥单抗队列与odronextamab队列在关键基线特征上达到均衡。匹配调整后，与odronextamab相比，艾可瑞妥单抗的客观缓解率（ORR）显著更高（91.5% vs 80.5%；比值比[OR]=2.607；95%置信区间[CI]：1.126-6.041；P=0.026），但完全缓解率（CR）在数值上更低（67.5% vs 73.4%；比值比=0.752；95%置信区间：0.371-1.525；P=0.428）（图1C）。艾可瑞妥单抗与odronextamab在无进展生存期（PFS）（风险比[HR]=1.021；95%置信区间：0.577-1.805；P=0.944）和总生存期（OS）（风险比=1.086；95%置信区间：0.520-2.270；P=0.825）方面均无统计学显著差异（图4）。

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在艾可瑞妥单抗优化队列与odronextamab队列的对比分析中，艾可瑞妥单抗未观察到3级及以上细胞因子释放综合征（CRS）事件，而odronextamab的发生率为3.9%（P＜0.001）；艾可瑞妥单抗未出现任何级别免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）事件，而odronextamab的发生率为0.8%（任何级别，P＜0.001；表3）32。3级及以上中性粒细胞减少症的发生率，艾可瑞妥单抗为17.5%，odronextamab为32.0%。3级及以上感染的发生率，艾可瑞妥单抗治疗患者中为18.8%，odronextamab治疗患者中为42.2%。

讨论

本研究通过间接治疗对比，评估了艾可瑞妥单抗与标准治疗/化疗免疫治疗（SOC/CIT）、莫妥珠单抗或odronextamab在复发或难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）患者中的疗效，同时评估了艾可瑞妥单抗与莫妥珠单抗、odronextamab的安全性。在校正研究人群间的不平衡后，各组间在疗效或安全性结局上观察到显著差异。对于接受过至少2线全身治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者，艾可瑞妥单抗相较于标准治疗/化疗免疫治疗展现出显著更优的疗效和生存获益；相较于莫妥珠单抗，表现出具有临床意义的、数值上更高的客观缓解率（ORR）、相当的生存结局及更优的安全性；相较于odronextamab，生存结局相当且安全性更优。值得注意的是，艾可瑞妥单抗与莫妥珠单抗的试验人群存在63%的重叠；EPCORE NHL-1试验纳入了更多难治性患者，与常规临床实践中常见的三线及以上滤泡性淋巴瘤广泛患者群体更为贴近1,29。

真实世界研究表明，复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者对新型疗法存在高度未满足的需求——标准治疗/化疗免疫治疗方案在多线治疗中应用广泛，尤其是对于需要二线以上治疗的患者11,33。近年来，包括双特异性抗体（bsAbs）艾可瑞妥单抗、莫妥珠单抗和odronextamab在内的新型疗法已逐步用于复发或难治性滤泡性淋巴瘤的治疗18,34,35。然而，关于这些新型疗法与标准治疗/化疗免疫治疗之间、以及新型疗法之间的疗效对比证据较为有限。在一项近期研究中，研究者采用匹配调整间接对比（MAIC）方法，将美国淋巴瘤结局流行病学真实世界证据联盟的标准治疗数据与GO29781试验中莫妥珠单抗治疗既往接受过至少2线治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者的数据进行对比。匹配调整后，莫妥珠单抗相较于标准治疗，客观缓解率和完全缓解率（CR）在数值上更高且具有临床意义（客观缓解率：80% vs 73.0%；完全缓解率：60% vs 52.9%），而两者的无进展生存期（PFS）相似34。迄今为止，尚未有已发表的间接治疗对比分析探讨odronextamab与其他治疗方案的差异。

据我们所知，本研究是首个不仅对比双特异性抗体与标准治疗/化疗免疫治疗，还在接受过至少2线全身治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者中对比不同双特异性抗体疗效与安全性的研究。艾可瑞妥单抗与莫妥珠单抗之间的应答率差异，部分可能源于两项研究采用的应答评估标准不同（EPCORE NHL-1试验采用2014年卢加诺标准，GO29781试验采用2007年切森标准）。未来需要开展更长随访时间的研究，以持续评估这些新型疗法的生存获益。安全性方面，与莫妥珠单抗和odronextamab不同，艾可瑞妥单抗未发生3级及以上细胞因子释放综合征（CRS）。艾可瑞妥单抗的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率低于其他两种双特异性抗体，且所有药物的免疫效应细胞相关神经毒性综合征发生率均较低（艾可瑞妥单抗为0，莫妥珠单抗为4.4%，odronextamab为0.8%）。本研究中观察到的艾可瑞妥单抗安全性优势，可能源于其独特的递增给药方案（后文将详细讨论）——该方案有助于降低细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征等不良事件（AEs）的严重程度，进而改善安全性结局。

复发或难治性滤泡性淋巴瘤治疗领域的近期进展包括新型联合疗法的研发。3期inMIND试验显示，在复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者中，tafasitamab联合来那度胺和利妥昔单抗的三联方案，相较于来那度胺联合利妥昔单抗单药治疗，显著改善了无进展生存期36。此外，莫妥珠单抗联合来那度胺治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤的临床研究正在进行中，早期试验显示出良好的疗效和可控的安全性37。艾可瑞妥单抗联合来那度胺加利妥昔单抗的方案，在复发或难治性滤泡性淋巴瘤中也展现出应答率和无进展生存期的显著改善（EPCORE NHL-2试验的2组），该联合方案用于该患者人群的3期随机对照试验目前仍在进行中。

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全球新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情给血液系统恶性肿瘤患者（包括接受滤泡性淋巴瘤治疗的患者）带来了诸多挑战39。在2021年和2022年疫情高峰期，死亡率大幅上升，这与奥密克戎变异株的广泛传播相吻合40。当对比疫情期间或疫情严重影响地区开展的试验，与疫情前或疫情影响程度差异较大地区开展的试验的治疗结局时，必须考虑疫情对试验结局的影响，并在可能的情况下进行校正。这种影响还可能因试验入组与实施时机（与疫情各波次的关联）、试验入组的地理区域（不同试验的入组国家可能受疫情影响程度不同），以及各试验人群中新型冠状病毒肺炎不良结局风险因素的分布不均衡而有所差异。在本研究中，与莫妥珠单抗的对比分析必须校正新型冠状病毒肺炎的影响——GO29781试验报告称疫情影响极小25，其入组人群似乎排除了法国等部分疫情严重国家，且大部分安全性数据在奥密克戎变异株等传染性强、影响大的疫情波次之前收集。同样，与SCHOLAR-5研究的对比也需要校正，因为该研究的数据收集于疫情前11。

双特异性抗体相关最常见不良事件为细胞因子释放综合征，其特征包括发热、呼吸困难和低血压等症状41。在双特异性抗体治疗期间，可采用递增给药、类固醇给药等预防策略降低细胞因子释放综合征风险。在EPCORE NHL-1试验中，扩展队列的3级及以上细胞因子释放综合征发生率为2%，优化队列为0%；扩展队列的任何级别免疫效应细胞相关神经毒性综合征发生率为6%，优化队列为0%22。值得注意的是，两个队列中任何级别细胞因子释放综合征的中位缓解时间均为2天22。此外，优化队列中需要托珠单抗治疗细胞因子释放综合征的患者比例（12%）低于扩展队列（24%）22。优化队列采用了额外的3mg递增剂量、地塞米松治疗及充分水化策略以减轻细胞因子释放综合征。与关键扩展队列相比，这些策略使EPCORE NHL-1试验优化队列的细胞因子释放综合征发生率和严重程度均显著降低42。事实上，针对该患者人群使用双特异性抗体，推荐采用糖皮质激素预处理和多步递增剂量方案——本研究中用于安全性对比的莫妥珠单抗和odronextamab试验也采用了此类策略25,32。

本研究结果显示，艾可瑞妥单抗队列未出现通常需要重症监护病房住院治疗的3级及以上细胞因子释放综合征事件43，也未出现任何免疫效应细胞相关神经毒性综合征事件，而莫妥珠单抗和odronextamab队列均有相关事件发生，这可能归因于艾可瑞妥单抗优化的递增给药方案。本研究报告了3级及以上中性粒细胞减少症和感染的发生率，但由于随访时间较短，直接对比存在局限性：艾可瑞妥单抗与莫妥珠单抗的3级及以上中性粒细胞减少症发生率分别为22.4%和26.7%，艾可瑞妥单抗与odronextamab分别为17.5%和32.0%；感染发生率方面，艾可瑞妥单抗与莫妥珠单抗分别为16.4%和14.4%，艾可瑞妥单抗与odronextamab分别为18.8%和42.2%。随着随访时间的延长和数据的进一步可比，中性粒细胞减少症、感染等其他安全性指标的对比将值得深入探索，尤其是考虑到固定治疗周期与持续治疗至疾病进展这两种模式在安全性数据收集方法上的差异。

间接治疗对比存在方法学局限性，本研究也不例外。首先，该方法可能无法完全解决试验队列可比性和目标人群代表性相关的偏倚问题。本分析使用现有数据进行，未预先进行正式的样本量计算，有效样本量的限制可能影响生存结局估算的精确性和可靠性。更大样本量的进一步研究可能会提高估算的严谨性。优化队列中不良事件的随访时间有限，可能限制对中性粒细胞减少症和感染的评估，而细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性综合征等早发事件受影响较小。此外，本分析未全面探讨治疗持续时间的影响，持续治疗至疾病进展与固定治疗周期在恶性细胞抑制方面的潜在优劣，值得通过更长时间的随访进一步探索。尽管本研究未纳入生活质量数据对比，但未来研究可考虑评估不同治疗方案对患者健康相关生活质量的影响。有趣的是，Jurczak等人的数据显示，接受艾可瑞妥单抗治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者，其患者报告结局评分保持稳定或有所改善44，这凸显了该新型药物在维持生活质量方面的潜力。探讨影响应答持久性的因素，也将为指导治疗决策和优化患者结局提供宝贵见解。

尽管存在上述常见局限性，本研究仍具有多项优势。借助多源数据，本研究在缺乏头对头试验的情况下，为治疗效应提供了参考。据我们所知，本研究是首个探索相关治疗方案对比的研究，为影响患者结局的因素提供了新视角。此外，该间接对比通过单一分析评估多种治疗结局，提供了全面的治疗概览。艾可瑞妥单抗相较于标准治疗/化疗免疫治疗，在应答率和生存方面的统计学显著改善结果具有稳健性。尽管SCHOLAR-5研究纳入了接受过磷酸肌醇3激酶抑制剂治疗的患者（此类药物现已退市），但由于其在研究中的占比有限，SCHOLAR-5的结局仍与现代临床实践具有相关性11,12。基于现有证据，本研究描述的对比分析方法透明、方法学严谨，可用于对比艾可瑞妥单抗与标准治疗/化疗免疫治疗、莫妥珠单抗及odronextamab在接受过至少2线全身治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者中的疗效与安全性。

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结论

本研究采用匹配调整间接对比分析方法，使用艾可瑞妥单抗的个体患者水平数据、标准治疗/化疗免疫治疗的汇总数据以及莫妥珠单抗和odronextamab的已发表汇总数据。结果显示，除具有便捷的皮下注射给药优势外，对于接受过至少2线全身治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者，艾可瑞妥单抗治疗相较于标准治疗/化疗免疫治疗，展现出显著更高的应答率和更优的生存结局。相较于莫妥珠单抗或odronextamab，艾可瑞妥单抗也表现出具有临床意义的、数值上更高的客观缓解率，生存获益相当，且在3级及以上细胞因子释放综合征和免疫效应细胞相关神经毒性综合征方面的安全性更优。尽管研究结果受限于非头对头随机临床试验的分析局限性，但这些结果凸显了皮下注射艾可瑞妥单抗相较于标准治疗/化疗免疫治疗的治疗获益，且与莫妥珠单抗或odronextamab相比也具有优势。

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2025年11月18日，丹麦生物制药公司Genmab宣布，epcoritamab-bysp（艾可瑞妥单抗）联合利妥昔单抗与来那度胺（简称“epcoritamab+R2方案”）获美国FDA批准，用于治疗复发或难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。（Genmab）

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Epkinly由丹麦Genmab公司研发，而它此次联合的来那度胺和利妥昔单抗，其实是临床常用的“R2方案”——两种药物搭配的免疫联合方案，早已用于多种B细胞淋巴瘤的治疗。这次三者联合获批，背后靠的是3期EPCORE FL-1临床试验（编号NCT05409066）的扎实数据，这是一项纳入了488名复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者的随机开放标签试验，患者被平均分成两组：一组用Epkinly联合R2方案（联合治疗组），另一组只用R2方案（对照组）。这些患者此前大多接受过1线治疗，还有部分人已经用过2线甚至3线以上治疗，属于临床上治疗选择相对有限的群体。

试验重点看了两个核心指标：无进展生存期（PFS，指从治疗到病情进展或死亡的时间）和客观缓解率（ORR，指肿瘤显著缩小或完全消失的患者比例），结果显示联合治疗组的表现远超对照组。比如无进展生存期，联合治疗组的“风险比”是0.21，简单说就是患者病情进展或死亡的风险比对照组降低了79%；而且联合治疗组的平均无进展生存期至今还没算出来——这不是数据不好，而是大部分患者在统计时病情还没恶化，反观对照组，平均无进展生存期只有11.2个月。更让人振奋的是客观缓解率：联合治疗组达到了89%，也就是说近9成患者用药后肿瘤明显缩小甚至消失，而对照组这一比例是74%，差距非常显著。

不过需要注意的是，Epkinly的药品说明书上有“黑框警告”——这是FDA给出的最严重级别安全提示，提醒医生和患者要警惕两种风险：细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），此外还有感染、血细胞减少等风险也需要关注。从临床试验数据来看，联合治疗组有51%的患者出现过严重不良反应，其中28%是严重感染，24%出现了细胞因子释放综合征（12%为严重情况），免疫效应细胞相关神经毒性综合征的发生率相对较低，为0.8%。这些风险虽然存在，但医生会在治疗过程中密切监测，及时处理，帮助患者在获益的同时降低安全隐患。
对于复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者而言，Epkinly联合方案的获批无疑是多了一条有力的治疗路径，尤其是89%的肿瘤缓解率和大幅降低的病情进展风险，为患者带来了新的生存希望。

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CD19 坦昔妥单抗

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美国FDA已批准epcoritamab-bysp联合利妥昔单抗和来那度胺用于治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者1。

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