滤泡近二年新药新案有哪些？

滤泡CR后

今明二年滤泡淋巴瘤的新药新案会有哪些进展？

一、Kimi是這樣回答的。

1.  双特异性抗体
•  Epcoritamab：2024年6月，Epcoritamab已获批用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤。未来二年，其在临床应用中的数据将进一步积累，有望为更多患者提供治疗选择。
•  Mosunetuzumab：罗氏的Mosunetuzumab在2024年公布的数据显示，其在复发或难治性滤泡性淋巴瘤患者中，持续缓解率高，近三分之二（64.0%）的完全缓解患者在45个月时存活且无疾病进展。未来二年，该药物可能会在更多患者中应用，并进一步优化治疗方案。
2.  CAR-T细胞疗法
•  AT101：2025年有望上市的新型CAR-T细胞疗法AT101，其在B细胞非霍奇金淋巴瘤（包括滤泡性淋巴瘤）中客观缓解率达91.7%。未来二年，该药物有望获批并应用于临床，为患者提供新的治疗选择。
•  Tisagenlecleucel：目前已用于复发难治性滤泡淋巴瘤的治疗，未来二年可能会进一步优化其生产工艺和治疗方案，提高疗效和安全性。
3.  联合用药
•  奥妥珠单抗联合来那度胺：在早期滤泡淋巴瘤患者中，该方案的完全缓解率达到95%，总缓解率达到96%，极大地提高了早期患者的治愈率。未来二年，该联合方案可能会在更多早期患者中应用，并进一步探索其在晚期患者中的应用价值。
•  BTK抑制剂联合抗CD20抗体：如奥妥珠单抗联合泽布替尼的方案已于2024年获批用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤。未来二年，可能会有更多类似的联合用药方案被探索和应用，以提高治疗效果。
4.  其他新药
•  PI3Kδ抑制剂：信达生物的PI3Kδ抑制剂预计在2023年下半年至2024年初获批上市，用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤。未来二年，该药物有望在临床中广泛应用，并进一步探索其与其他药物的联合应用。

二、Deep seek是這樣说的

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滤泡1L.CR后

滤泡性淋巴瘤（FL）是第二常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，其特征是成熟B细胞在淋巴滤泡生发中心异常增殖。虽然FL进展缓慢，并且对初始化疗免疫疗法高度敏感，但大多数患者仍被认为无法治愈。最近对FL病理生物学的研究表明，这些肿瘤细胞需要与微环境（ME）中的免疫成分相互作用，以促进其存活和肿瘤进展。先前的研究表明，滤泡辅助性T细胞和滤泡树突状细胞可能促进FL的淋巴瘤发生，并且一些非恶性细胞亚群的浸润程度或模式可能与治疗结果相关。此外，在一项回顾性研究中，托宾等人根据12种免疫效应基因、免疫检查点基因和巨噬细胞基因的表达，将新诊断的FL分为治疗前免疫浸润程度高或低两类。程序性死亡配体2表达低表明免疫浸润程度低，这种情况在化疗免疫治疗后24个月内疾病进展（POD24）的患者中更为常见，这表明病情进展更具侵袭性。因此，了解FL细胞与微环境中T细胞群体之间的相互作用，对于设计合理有效的FL治疗策略至关重要。免疫细胞衔接器是具有多个结合位点的抗体，通过共同靶向一种或多种肿瘤抗原和效应细胞表面分子，桥接肿瘤细胞和效应细胞，从而以主要组织相容性复合体非依赖的方式促进免疫突触的形成、T细胞激活和细胞毒性杀伤。大多数双特异性抗体（BsAb）具有全长的、类似IgG的结构，并与单克隆抗体具有相似的药理特性。这些药物通过多种技术生产，例如 “锁孔入洞” 技术，该技术通过CH3结构域中的互补突变确保重链的一致配对。另一种方法是使用类似技术促进异源二聚化，并通过结构域交叉解决轻链错配问题。此外，许多双特异性抗体具有Fc区域沉默突变，以防止不必要的T细胞激活，以及通过抗体依赖性细胞毒性和补体固定导致的 “自相残杀” 现象。到目前为止，针对CD3和CD20的双特异性抗体（CD3×CD20 BsAbs）在B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中经历了最广泛的临床开发。在结构上，这些药物可能具有一个或多个不同空间构型的CD20结合片段（Fabs），从而赋予它们不同的靶标亲和力和体外效力。双特异性抗体的安全性在临床试验中通常是可控的且一致的，大多数不良事件（AEs）归因于T细胞过度激活。不良事件的发生频率因药物、给药途径和给药方案而异。细胞因子释放综合征（CRS）是最常报告的不良事件之一，通常表现为寒战、发热、皮疹、低血压、缺氧和意识模糊。神经毒性很少见，包括谵妄、言语障碍、震颤、嗜睡、注意力不集中、躁动、意识模糊、失语、意识抑制、脑病、癫痫发作和脑水肿。在这篇综述中，我们概述了目前双特异性抗体治疗复发/难治性（R/R）FL患者的临床试验情况，包括单药治疗和联合治疗，并对该领域的未来发展提出了我们的观点。
【复发 / 难治性滤泡性淋巴瘤（FL）】
单药试验
莫妥珠单抗（Mosunetuzumab）是一种类似 IgG1 的 CD20×CD3 双特异性抗体，它成为首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准的双特异性抗体，用于治疗经过至少两次先前系统治疗的复发 / 难治性 FL 成年患者，这一获批具有里程碑意义。莫妥珠单抗通过静脉注射给药，每 21 天为一个周期，第 1 周期采用递增剂量：第 1 周期第 1 天 1 毫克，第 1 周期第 8 天 2 毫克，第 1 周期第 15 天和第 2 周期第 1 天 60 毫克，从第 3 周期开始，第 1 天剂量为 30 毫克（图 1）。完全缓解（CR）的患者在第 8 周期后停止治疗，而部分缓解（PR）或病情稳定（SD）的患者则继续治疗，最长可达 17 个周期（图 1）。在 1/2 期研究（NCT02500407）的延长随访中，莫妥珠单抗显示出良好的安全性，在惰性非霍奇金淋巴瘤队列中，总缓解率（ORR）为 65.7%，完全缓解率（CR）为 49.3%，中位缓解持续时间（DOR）为 23.2 个月（95% 置信区间：13.8 个月 - 未达到）。在关键的 2 期研究中，纳入了 90 例复发 / 难治性 FL 患者，观察到的总缓解率和完全缓解率分别为 77.8%（95% 置信区间：67.8 - 85.9）和 60%（95% 置信区间：49.1 - 70.2）。总体中位缓解持续时间为 35.9 个月（95% 置信区间：20.7 个月 - 未达到），达到完全缓解的患者中位缓解持续时间尚未达到，中位无进展生存期（PFS）为 24 个月（95% 置信区间：12.0 个月 - 未达到）。细胞因子释放综合征（CRS）是 44% 患者的主要不良事件，但只有 2% 的患者出现 3 - 4 级事件。CRS 主要发生在第 1 周期，尤其是递增剂量的第 1 天（23%）或第 15 天目标剂量给药时（36%）。在其他常见的不良事件中，疲劳占 37%，头痛占 30%，发热占 28%。神经毒性很少见（5%），且均为 1 - 2 级（表 1）。最常见的 3 - 4 级不良事件是中性粒细胞减少（占患者的 25%）。

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滤泡1CR后

上图展示了滤泡性淋巴瘤（FL）在不同治疗阶段的治疗模式，分为三个部分：今天（Today）、明天（Tomorrow）和未来展望（Future view）。每个部分针对FL的不同阶段（III-IV期，伴或不伴高肿瘤负荷HTB）提出了不同的治疗方案。
今天（Today）
•  第一线治疗（First line）：
•  免疫化疗（ICT）
•  利妥昔单抗（Rituximab，全化疗免费方案）
•  第二线治疗（Second line）：
•  对于POD24（进展期24个月内）患者：ICT + 自体干细胞移植（ASCT）？和R2方案
•  对于非POD24患者：R2方案
•  第三线及以上治疗（Third line +）：
•  双特异性抗体（BsAbs）
•  CAR-T细胞疗法
•  泽布替尼（Zanubrutinib）
•  他泽司他（Tazemetostat）*
明天（Tomorrow）
•  第一线治疗（First line）：
•  免疫化疗（ICT）
•  利妥昔单抗（Rituximab）
•  第二线治疗（Second line）：
•  对于POD24和非POD24患者：来那度胺 ± 利妥昔单抗 ± 他泽司他/双特异性抗体
•  第三线及以上治疗（Third line +）：
•  双特异性抗体（BsAbs）
•  CAR-T细胞疗法
•  泽布替尼（Zanubrutinib）
•  他泽司他（Tazemetostat）*
未来展望（Future view）
•  第一线治疗（First line）：
•  双特异性抗体 ± X
•  第二线治疗（Second line）：
•  CAR-T细胞疗法（POD24）
•  来那度胺 ± 利妥昔单抗 ± 他泽司他/双特异性抗体
•  泽布替尼（Zanubrutinib）
•  第三线及以上治疗（Third line +）：
•  双特异性抗体（BsAbs）
•  新型药物
•  CAR-T细胞疗法
•  泽布替尼（Zanubrutinib）
•  来那度胺 ± 利妥昔单抗 ± 他泽司他/双特异性抗体
•  他泽司他（Tazemetostat）
这张图表提供了一个关于FL治疗策略的概览，展示了当前的治疗选择以及未来可能的发展方向。

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小猪泡泡

从分析来说都是主观性的，类似论文总结。如果有客观性更全面一些，比如每个药的一些优缺点，个体差异化情况，碰到耐药情况如何选择，耐药机制等等

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滤泡CR后

Epcoritamab（商品名Epkinly）是一种双特异性CD20导向的CD3 T细胞接合剂，通过结合恶性B细胞表面的CD20和T细胞表面的CD3抗原，激活T细胞对肿瘤细胞进行免疫攻击。它由AbbVie和Genmab联合开发，主要用于治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）。
治疗方案
Epcoritamab的给药方式为皮下注射，以28天为一个周期，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。推荐的剂量递增方案如下：
•  第1周期：
•  第1天：0.16 mg
•  第8天：0.8 mg
•  第15天：3 mg（优化队列中增加的中间剂量）
•  第22天：48 mg（首次全剂量）
•  第2和第3周期：
•  第1、8、15和22天：48 mg
•  第4至第9周期：
•  第1和15天：48 mg
•  第10周期及以后：
•  每周期第1天：48 mg。
疗效与安全性
在临床试验中，Epcoritamab显示出显著的抗肿瘤活性。例如，在治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤的EPCORE NHL-1研究中，总缓解率（ORR）为82%，完全缓解率（CR）为62.5%。此外，该药物还通过剂量优化和预防措施（如使用地塞米松）有效降低了细胞因子释放综合征（CRS）等不良反应的发生率和严重程度。
Epcoritamab的批准为复发或难治性B细胞淋巴瘤患者提供了新的治疗选择，有望改善患者的预后和生活质量。

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滤泡CR后

Mosunetuzumab（商品名：Lunsumio）是一种CD20×CD3双特异性抗体，通过靶向B细胞表面的CD20抗原和T细胞表面的CD3受体，激活并重定向T细胞对恶性B细胞进行特异性杀伤。以下是Mosunetuzumab的治疗方案及相关信息：
治疗方案
•  给药周期：以21天为一个周期。
•  给药剂量与疗程：
•  获得完全缓解（CR）的患者接受8个疗程的治疗。
•  获得部分缓解（PR）或病情稳定的患者持续治疗最多17个疗程。
•  剂量递增方案：在治疗初期，通常采用剂量递增的方式，以降低细胞因子释放综合征（CRS）等不良反应的风险。
疗效与安全性
•  疗效：在一项关键的Ⅰ/Ⅱ期研究中，对既往接受过≥2线治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者，中位随访37.4个月后，研究者评估的完全缓解率（CR）为60.0%，客观缓解率（ORR）为77.8%。在达到CR的患者中，30个月的CR维持率为72.4%；36个月总生存率（OS）为82.4%，中位无进展生存期（PFS）为24.0个月。
•  安全性：最常见的不良事件是细胞因子释放综合征（CRS），发生率为44.4%，但大多数为低级别（1级或2级），且在治疗结束后可消退。通过剂量递增方案和适当的预处理，可有效降低CRS的发生率和严重程度。
临床应用
Mosunetuzumab已在美国和欧盟获批上市，用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。2024年12月，该药物也在中国获批上市。
Mosunetuzumab作为一种新型的双特异性抗体，为复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者提供了一种有效的治疗选择，且具有较好的安全性和耐受性。

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滤泡CR后

AT101是一种新型的CAR-T细胞疗法，靶向CD19抗原，用于治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），包括滤泡性淋巴瘤（FL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等。以下是关于AT101的详细信息：
作用机制
AT101通过一种新型的人源化抗体（h1218）靶向CD19抗原的膜近端表位。这种独特的结合机制使其具有快速的结合和解离速率，能够更有效地识别和攻击癌细胞。
临床试验结果
•  疗效：在一项多中心的I期临床试验中，AT101显示出显著的抗肿瘤活性。在较高剂量水平下，完全缓解率（CR）达到100%，总缓解率（ORR）高达91.7%。
•  安全性：在试验中，细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS）的发生率较低，且大多数为低级别。这表明AT101在治疗过程中具有较好的安全性和耐受性。
研发背景
目前市面上的CD19靶向CAR-T细胞疗法虽然取得了一定的临床效果，但仍有一部分患者未能达到完全缓解或最终复发。AT101通过靶向CD19的膜近端表位，解决了传统CAR-T细胞疗法中存在的耐药问题。
临床试验进展
•  I期临床试验：该试验在复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中进行，分为三个剂量水平。结果显示，即使在较低剂量下，AT101也能实现较高的完全缓解率。
•  全球扩展：AT101的研发由韩国生物技术公司AbClon主导，该公司已在美国、加拿大、日本和韩国完成了专利注册，并正在欧洲和中国进行进一步的注册。
未来展望
AT101的I期临床试验结果令人鼓舞，显示出其在治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤方面的潜力。随着后续试验的推进，AT101有望为更多患者提供更有效、更安全的治疗选择。

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阳光086

谢谢分享

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健康是福CR

这头像真的好

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琦笨无比

学习了

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滤泡1L.CR后

双特异性抗体（BsAbs）的给药剂量和给药方式

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滤泡1L.CR后

复发难治FL中双抗的研究

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滤泡1L.CR后

Epcoritamab是一种全长的、类似IgG1的CD20×CD3双特异性抗体，它源自人源化的小鼠抗人CD3单克隆抗体，通过可控的Fab交换技术制备而成。该药物仅通过皮下注射给药，近期已获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于治疗经过至少两次系统治疗后的复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）成年患者。在EPCORE NHL - 1的1/2期试验（NCT03625037）中，epco单抗在第1周期采用递增剂量给药（关键队列中，第1天给予0.16mg的起始剂量，第8天给予0.80mg的中间剂量；在优化队列中，第15天增加3mg的中间剂量，并使用预防性地塞米松替代泼尼松），之后以28天为一个周期，给予48mg的全剂量，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性（见图1）。在关键扩展队列接受治疗的128例患者中，总缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）分别为82%和63%。中位无进展生存期（PFS）为15.4个月，而中位缓解持续时间（DOR）和总生存期（OS）尚未达到。在观察到的不良事件中，细胞因子释放综合征（CRS）最为常见，67%的患者出现该症状（1级占40%，2级占25%，3级占2%），其次是注射部位反应（57%）、疲劳（30%）、中性粒细胞减少（29%）、腹泻（27%）和发热（25%）。6%的患者报告出现神经毒性，均为1 - 2级。在优化队列中，CRS的发生率和严重程度在临床上有显著降低，86例患者中有42例（49%）报告出现CRS，且均为1级或2级（见表1）。
格罗菲妥单抗（Glofitamab）是第三个全长Ig样CD20×CD3双特异性抗体，具有独特的2:1结构，能够与B细胞上的CD20进行二价结合，与T细胞上的CD3进行单价结合，从而增强靶细胞与效应细胞的结合 。在一项1期试验（NCT03075696）中，招募了171名复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者，其中包括44名滤泡性淋巴瘤（FL）患者。患者在首次注射格罗菲妥单抗前7天静脉注射奥妥珠单抗（1000mg），之后格罗菲妥单抗采用递增剂量静脉输注，每14或21天为一个周期（图1）。在FL队列中，总缓解率（ORR）为70.5%，其中47.7%的患者达到完全缓解（CR）。FL队列的中位无进展生存期（PFS）为11.8个月（95%置信区间，6.3 - 24.2个月）。在31名缓解者中，中位缓解持续时间（DOR）为10.8个月（95%置信区间，3.8 - 未达到） 。Morschhauser等人探索了格罗菲妥单抗单药治疗（53名患者）或与奥妥珠单抗联合治疗（19名患者）复发/难治性FL的安全性和有效性，每21天为一个周期，最多治疗12个周期，且两组患者在治疗前均接受1000mg固定剂量的奥妥珠单抗。单药治疗组和联合治疗组的缓解率相似（ORR分别为81%和100%；CR率分别为70%和73.7%）。细胞因子释放综合征（CRS）再次成为最常见的不良事件，主要为1 - 2级，单药治疗组和联合治疗组分别有66%和79%的患者受到影响。值得注意的是，未报告与格罗菲妥单抗相关的神经毒性事件。其他常见的不良事件包括输液相关反应和发热（28%）以及中性粒细胞减少（单药治疗组为26%，联合治疗组为58%）。
最后，Odronextamab是一种铰链稳定的、完全人源化的基于IgG4的CD20×CD3双特异性抗体，在2期ELM - 2研究（NCT03888105）中显示出有前景的结果。Odronextamab在第1 - 4周期中，每21天为一个周期，每周静脉注射一次。在第1周期的第1/2天、第8/9天和第15/16天分别给予0.7mg、4mg和20mg的递增剂量，第1周期每天分4小时输注，第2 - 4周期给予80mg，之后每2周给予160mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。达到持续完全缓解≥9个月的患者改为每4周给药一次（图1）。总缓解率和完全缓解率分别为80%和72%。中位缓解持续时间为22.6个月，完全缓解的中位持续时间为25.1个月。中位无进展生存期为20.7个月（95%置信区间：17.2 - 27.5），中位总生存期未达到。最常见的不良事件是CRS（56%）、中性粒细胞减少（39%）和发热（38%）。值得注意的是，采用递增给药方案后，98%的CRS事件为1/2级，仅报告了1例低级别神经毒性事件。54名（42%）患者发生≥3级感染，其中14名（11%）为致命事件，8例由COVID - 19感染引起（表1）。这些研究结果支持了欧洲药品管理局对Odronextamab的批准。

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滤泡1L.CR后

联合研究
来那度胺是一种免疫调节剂，在滤泡性淋巴瘤（FL）治疗中活性显著。由于它与双特异性抗体（BsAbs）的毒性谱不重叠，且可能存在免疫协同作用，因此常被研究作为BsAbs的联合用药（见表1）。在一项1b期研究（NCT04246086）中，29例复发/难治性FL患者参与试验，从第2至12个周期的第1至21天，莫妥珠单抗与来那度胺同时给药，来那度胺起始剂量为每日口服20毫克。该联合治疗的总缓解率（ORR）达89.7%，完全缓解率（CR）为65.5%。8名患者（27.6%）出现细胞因子释放综合征（CRS），均为1 - 2级。5名患者（19%）出现3 - 4级中性粒细胞减少，但未报告发热性中性粒细胞减少事件。基于这些发现，CELESTIMO试验（NCT04712097）正在开展，这是一项3期随机、多中心、开放标签研究，旨在评估莫妥珠单抗联合来那度胺与利妥昔单抗联合来那度胺，对接受过至少一线系统治疗的复发/难治性FL患者的疗效和安全性。在1/2期EPCORE NHL - 2试验（NCT04663347）中，epco单抗与来那度胺、利妥昔单抗联合进行了研究。epco单抗在前2或3个周期每周给药一次，之后每4周给药一次，总计给药长达2年，而利妥昔单抗和来那度胺分别给药长达6个和12个4周周期。这种三联疗法展现出显著疗效，且安全性可控、可预测。具体而言，在接受治疗的109例患者中，ORR为98%，CR率达87%。这些结果在高风险亚组中表现一致，包括疾病进展在化疗免疫治疗后24个月内（POD24）的患者、原发性难治性淋巴瘤（初始治疗后6个月内无反应或复发）患者，以及对抗CD20抗体和烷化剂均耐药的患者。这些令人鼓舞的数据为正在进行的3期EPCORE FL - 1试验（NCT05409066）提供了依据，该试验比较了epco单抗联合利妥昔单抗 - 来那度胺与利妥昔单抗 - 来那度胺，对接受过至少一线抗淋巴瘤治疗的复发/难治性FL患者的疗效，治疗周期限制为12个,28天周期。

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滤泡1L.CR后

【将双特异性抗体用于一线治疗】
尽管晚期高肿瘤负荷滤泡性淋巴瘤（FL）的标准治疗方案仍是传统的化疗免疫疗法，但基于双特异性抗体（BsAbs）的疗法有潜力挑战这一模式。多项研究表明，这些无化疗方案取得的显著成果，为其用于新诊断的FL患者提供了理论依据，而且还有可能降低长期毒性，包括继发性恶性肿瘤（见表2）。
莫妥珠单抗目前正在一项2期多中心试验（NCT05389293）中作为单药进行评估，该试验针对的是根据滤泡性淋巴瘤研究组（GELF）标准，新诊断为1 - 3A级且需要系统治疗的滤泡性淋巴瘤（FL）患者。该药物通过皮下注射给药，第1天初始剂量为5mg，第8天和第15天给予全剂量45mg，之后在每个21天周期的第1天给予45mg。达到完全缓解（CR）的患者最多给药8个周期，部分缓解（PR）的患者最多给药17个周期（图1） 。前43例患者的数据显示出有前景的早期结果，在26例可评估患者中，最佳总缓解率（ORR）为96%，完全缓解率为81%。值得注意的是，在以高风险滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）、3A级FL、肿块性疾病或更高的最大标准摄取值（SUVmax≥13）为特征的高风险亚组中，这些缓解情况保持一致。54%的患者出现细胞因子释放综合征（CRS），几乎均为1级，只有2例患者出现2级CRS 。在涉及未经治疗的FL或边缘区淋巴瘤（MZL）患者的NCT05169658试验中，采用了类似的方法。在该研究中，接受8个周期莫妥珠单抗治疗后病情稳定（SD）或部分缓解的患者，可以接受6个周期的pola和奥妥珠单抗治疗。初步报告显示，27例患者完成了莫妥珠单抗治疗，总缓解率达到100%，完全缓解率为71%。在35例可进行安全性评估的患者中，66%的患者出现1级CRS，未出现2级或更高级别的CRS以及神经毒性 。 第三项试验（NCT05207670）正在研究皮下注射莫妥珠单抗对未经治疗的低肿瘤负荷FL患者的疗效。在最初24例可评估疗效的患者中，23例获得客观缓解（95.8%；95%置信区间：78.9 - 99.9），20例达到完全缓解（83.3%；95%置信区间：62.6 - 95.3）。43.3%的患者出现CRS，有2例报告出现神经毒性。皮下注射莫妥珠单抗（45mg）联合来那度胺（20mg）也在未经治疗的FL患者中进行了研究（NCT04246086）。在27例可评估患者中，24例（89%）获得客观缓解，22例（82%）达到完全缓解 。这一联合方案也在另一项2期试验（NCT04792502）中进行评估，该试验纳入了需要一线系统治疗的FL和MZL患者 。其他正在研究的联合方案包括莫妥珠单抗联合他泽司他（NCT05994235）、莫苏妥珠单抗联合pola（NCT05410418），以及在未经治疗的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者中，采用莫妥珠单抗联合pola并加用奥妥珠单抗（NCT05169658）。
EPCORE NHL - 2试验（NCT04663347）有两个试验组，研究epco单抗分别与利妥昔单抗和苯达莫司汀（第3组），或与利妥昔单抗和来那度胺（第6组）联合，用于未经治疗的FL患者。最近第6组41例接受治疗患者的结果显示，总缓解率为95%，完全缓解率为85%，估计18个月无进展生存期（PFS）为89%，总生存期（OS）为90%。报告的最常见不良事件是COVID - 19感染（63%）、CRS（56%，均为1 - 2级）和中性粒细胞减少（56%），未报告神经毒性事件 。一项随机试验（NCT06191744）正在进行中，比较epco单抗联合利妥昔单抗和来那度胺与化疗免疫疗法作为FL一线治疗的疗效。

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滤泡1L.CR后

另外两项随机3期研究（NCT06091254和NCT06097364）正在对未经治疗的FL患者进行研究，比较单药ordro单抗或ordro单抗联合化疗与标准化疗免疫疗法的疗效。

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滤泡1L.CR后

新药

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滤泡1L.CR后

基于T细胞的疗法靶向单一表面分子，会对淋巴瘤的克隆结构产生巨大的选择压力，这可能促使新的或原本就存在的抗原阴性变异体出现。例如，Schuster等人分析了莫妥珠单抗初始1/2期试验中的肿瘤样本，发现疾病进展时采集的活检样本中，34%的样本出现了CD20表达缺失的情况，这是由编码CD20的MS4A1基因获得性突变导致的。CD20表达缺失的其他机制还包括可变剪接，可变剪接会产生具有翻译能力或缺乏翻译能力的异构体，最终减少CD20的翻译，此外还有其他转录后修饰。为了克服这种耐药机制，针对替代靶点的新型双特异性抗体（BsAbs）已被开发出来，目前正在临床试验中进行测试（见表3）。AZD0486可与靶B细胞上的CD19和T细胞上的CD3结合。一项1期试验（NCT04594642）纳入了17例经过大量预处理（三线及以上治疗）的滤泡性淋巴瘤（FL）患者，初步结果显示，在中位随访7个月（范围1 - 22个月）时，总缓解率（ORR）和完全缓解率（CR）均为91%。在疾病进展在化疗免疫治疗后24个月内（POD24）的患者，以及使用抗CD20双特异性抗体后淋巴瘤失去CD20表达的患者中，ORR和CR均达到100%。报告的细胞因子释放综合征（CRS）均为1级（59%）或2级（12%）。24%的患者报告出现神经毒性，除1例3级事件外，其余均为1 - 2级。该药物的2期推荐剂量尚未确定。采用递增给药方案后，1 - 2级CRS的发生率从62.5%降至22.2%，1 - 2级神经不良事件的发生率从20%降至5.6%，这两类事件均未出现3级情况。
另一种克服抗原丢失的方法是同时靶向两种不同的肿瘤标志物。JNJ - 80948543是一种三特异性抗体，可靶向B细胞上的CD20和CD79b以及T细胞上的CD3，目前正在一项针对B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）或慢性淋巴细胞白血病患者的1期研究中进行评估（NCT05424822） 。在抗原表达仍保留但出现复发的患者中，观察到肿瘤微环境（ME）内的T细胞显著扩增，不过这些T细胞有耗竭迹象，这反映出效应细胞区室存在缺陷。与强化或长期的治疗方案相比，固定疗程的间歇性双特异性抗体疗法可能减轻T细胞耗竭，加强对肿瘤的控制，同时降低患者的毒性 。IPH6501是一种基于四特异性抗体的自然杀伤（NK）细胞衔接器，它可靶向NK细胞上的CD16a和NKp46受体，通过工程化的IL - 2变体（IL2v）靶向IL - 2受体，还可靶向B-NHL细胞上的CD20。这种多方面的作用方式可增强NK细胞的活化、增殖、对肿瘤细胞的细胞毒性以及细胞因子的产生。在非人类模型上进行的临床前体内研究表明，IPH6501对多种B-NHL细胞系（包括CD20低表达的细胞系）都有强效活性，同时还能减少细胞因子释放，这表明其安全性可能有所改善。目前，IPH6501正在一项全球首次人体1/2期临床试验中进行研究（NCT06088654） 。涉及免疫检查点阻断或其他免疫调节剂的联合疗法已证明能够重振免疫反应，增强抗肿瘤活性。此外，将某些化疗药物与免疫疗法相结合，有望提高细胞衔接器的疗效，促进免疫原性细胞死亡，消耗调节性T细胞，促进T细胞增殖，并减少髓源性抑制细胞 。另一种重振抗肿瘤T细胞反应的方法是靶向共刺激受体。Englumafusp alfa，RO7227166是一种类似抗体的融合蛋白，可同时靶向B细胞上的CD19以及T细胞和其他免疫细胞上的4 - 1BB。临床前和相关性研究表明，格罗菲妥单抗（Glofitamab）与Englumafusp alfa联合使用，可通过促进活化的CD8 T细胞更多地浸润到肿瘤微环境中，从而增强抗肿瘤疗效 。这种联合疗法正在一项首次人体多中心开放标签1期试验中进行评估（NCT04077723）。初步报告涵盖了24例复发/难治性惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者（23例滤泡性淋巴瘤和1例边缘区淋巴瘤），滤泡性淋巴瘤患者的最佳总缓解率（ORR）为91%，完全缓解率（CR）为73% 。RO7443904（也称为RG6333）是一种靶向CD19的双特异性CD28激动剂（CD19 - CD28），在体外试验中显著增强了T细胞的效应功能，并在人源化小鼠模型中增强了格罗菲妥单抗介导的侵袭性淋巴瘤的消退。目前，它正在一项1期临床试验中与格罗菲妥单抗联合，用于复发/难治性B-NHL的评估（NCT05219513） 。PIT565是一种CD3×CD2×CD19三特异性抗体，旨在引发更强有力且持久的抗肿瘤反应，并减轻T细胞耗竭，目前正在一项多中心1期研究中进行探索，该研究针对的是经过超过两线治疗失败的复发/难治性CD19阳性B细胞血液系统恶性肿瘤患者 。

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滤泡1L.CR后

管理不良事件
CD20×CD3双特异性抗体在一线治疗和复发情况下均展现出良好的效果，且毒性可控。如前文所述，使用CD3×CD20双特异性抗体后最常见的不良事件是细胞因子释放综合征（CRS）。最近，已制定了基于共识的指南，以帮助临床医生安全管理双特异性抗体相关的免疫激活毒性。为降低CRS的发生率和严重程度，推荐的策略包括：1. 充分的预处理用药，包括使用预防性皮质类固醇，应按照每种双特异性抗体的处方标签进行给药；2. 在第1周期采用递增给药方案，以便更逐步地激活免疫系统，降低早期不受控制的炎症反应导致CRS或其他免疫相关毒性的风险；3. 评估治疗前患者和疾病相关的风险因素，早期识别CRS症状，并及时转诊至附近具备处理高级别CRS专业能力的医疗机构。其他措施，如皮下给药、延长皮质类固醇预防用药时间或进行预处理抗CD20抗体治疗，也可用于进一步降低CRS风险，应按照每种产品的说明书实施。由于双特异性抗体具有免疫抑制的潜在风险，接受此类药物治疗的患者应密切监测是否发生感染。双特异性抗体可产生“脱瘤但靶向”效应，导致血细胞减少，如B细胞发育不全和T细胞耗竭，进而造成明显的免疫抑制。对于有活动性感染的患者，建议中断双特异性抗体治疗并积极进行抗感染治疗。还建议定期监测免疫球蛋白水平，对于低丙种球蛋白血症和反复感染的患者，应考虑进行静脉注射免疫球蛋白替代治疗。在双特异性抗体治疗期间及之后，普遍建议预防耶氏肺孢子菌肺炎和水痘 - 带状疱疹病毒再激活。对于有潜伏性乙型肝炎病史的患者，建议进行特异性抗病毒治疗。

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滤泡1L.CR后

双特异性抗体（BsAbs）与CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR T）疗法的序贯使用
嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）是通过病毒转导自体T细胞，使其表达CAR构建体，该构建体能与肿瘤细胞中的特定抗原结合，产生抗肿瘤免疫反应。目前，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准3种靶向CD19的CAR T细胞产品，用于治疗接受过至少两轮先前系统治疗的复发/难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者，它们分别是阿基仑赛（axicabtagene ciloleucel）、替沙仑赛（tisagenlecleucel）和利基仑赛（lisocabtagene maraleucel）。CAR T细胞疗法在复发/难治性FL患者中已显示出良好效果，总缓解率（ORR）为86 - 97%，完全缓解率在68% - 94%之间 。CD3×CD20双特异性抗体和抗CD19 CAR T细胞疗法在临床试验中并未直接进行比较，而且试验间的比较存在显著的固有局限性。双特异性抗体是现成的产品，与CAR T细胞疗法相比，其细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性的发生率和严重程度可能更低，因此有潜力应用于更广泛的患者群体，且大多可在门诊进行给药 。目前，CD20×CD3双特异性抗体和CAR T细胞疗法的最佳序贯使用方案尚不明确。不过，部分CAR T细胞疗法后复发的患者已被纳入关键的双特异性抗体试验中。值得注意的是，在epcoritamab的一项2期试验中，6例先前接受过CAR T细胞治疗的患者中，有4例有治疗反应，其中3例达到完全缓解。此外，Crochet等人最近报告称，先前接受针对不同抗原的双特异性抗体治疗，不会对复发/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤患者接受CAR T细胞疗法后的安全性、治疗反应或生存结局产生负面影响。虽然在复发/难治性FL患者中尚未开展类似临床研究，但可以设想，双特异性抗体和CAR T细胞疗法的疗效可能不会受到给药顺序的显著影响。最后，评估双特异性抗体与CAR T细胞疗法治疗复发/难治性FL成本效益的研究，得出的结果即便不相互矛盾，也是参差不齐的 。
【结论】
双特异性抗体（BsAbs）彻底改变了B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL），包括滤泡性淋巴瘤（FL）的治疗格局。这些药物的单药活性在该领域极具前景，已获得多项监管机构的批准。基于双特异性抗体的联合治疗在提高缓解率和缓解持续时间方面取得了进展，且未带来新的或过度的毒性，正在对现有的标准治疗方案发起挑战。未来的研究将致力于明确这些药物在FL治疗方案中的最佳作用，分析并解决相关毒性问题，如血细胞减少、感染和高昂成本等，确定耐药机制，并理想地提出克服这些问题的策略。

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