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病理报告滤泡性淋巴瘤1-2级
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本帖最后由 橙色雨丝 于 2020-7-29 13:52 编辑
1. 什么是复发难治的滤泡性淋巴瘤？
滤泡性淋巴瘤（FL）是一种常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），在所有的NHL中大约占20%左右，目前发病率有逐年增加的趋势。
滤泡性淋巴瘤初治，一般采用利妥昔单抗联合化疗，有时也采用放化疗结合的方式。部分患者，尤其是那些早期患者，可能通过现有的手段就治愈了，其他患者，经利妥昔单抗联合化疗，或者还包括利妥昔单抗维持治疗后，可以获得较长的缓解期。但是，大部分最终会复发，因此将面临再次以及多次治疗的问题。
复发难治的滤泡性淋巴瘤，即R/R FL,其中的第一个R比较好理解，就是治疗后过了一段时间疾病又回来了，这是复发；第二个R则包含两个意思，一个是对一线治疗没有应答，即在一线治疗下没有能够得到PR（部分缓解）及以上的效果，另一个是虽然获得了较好的效果但是在很短时间内就复发了，一般在临床研究中对短期复发的定义是6个月内，所以如果一线治疗没有明显效果或者效果不能持续，我们就把这样的疾病叫做难治型或者耐药型疾病。
2. 如何看待复发难治的滤泡性淋巴瘤？
复发难治滤泡性淋巴瘤是一种用常规手段无法治愈的疾病；尽管如此，这样的患者仍然可以期待有较长的总生存期；不断出现的新药很有可能在不久的将来改变这种疾病的自然进程。因此，需要合理的制定治疗策略，要有长远考虑，尽量避免孤注一掷。
在制定治疗策略之前，需要做全面的评估，最主要的是弄清楚两个问题：1）是否需要立即开始治疗，可否观察等待？2）是否发生了转化，成为了侵袭性淋巴瘤而不再是惰性淋巴瘤？
3. 复发难治的滤泡性淋巴瘤也可以观察等待吗？
复发难治的惰性的滤泡性淋巴瘤，与新确诊的滤泡性淋巴瘤一样，在没有出现治疗指征之前，也是可以选择观察等待（watch & wait）的，这是一种积极监测，而不是被动的坐以待毙，没有证据显示提前进行临床干预可以对疾病的自然进程产生积极影响。部分惰性的滤泡性淋巴瘤患者，在复发后仍然无症状而且疾病进展缓慢，因而无需立即开始治疗。
4. 滤泡性淋巴瘤的转化是怎么回事？
转化是滤泡性淋巴瘤经常遇到的一个问题，大约30%-70%的患者会在疾病不断的复发或进展的过程中发生转化，即从惰性的淋巴瘤转化为侵袭性的淋巴瘤，主要是弥漫大B细胞淋巴瘤。组织学分级为3a级、FLIPI高评分、存在Bcl-6重排等属于转化的高风险因素。另外，经免疫化疗后短期内复发的患者（24个月内）发生转化的比例显著高于远期复发的患者，比如说PRIMA研究发现，近期复发的患者中20%发生了转化，而另外一项回顾性研究发现，BR方案后近期复发的患者几乎3/4都发生了转化。
需要注意的是，转化可以分为两类，一类是组织学转化，即有明确的组织学证据的转化，另一类是临床转化，即因为某些原因无法通过活检病理证实转化的发生，但是根据临床表现（进展迅速，FDG摄取值不均匀偏高，结外侵犯，LDH超过正常值，B症状等）可以做出转化的判断。对于后者，要保持足够的警惕，当断则断，不要抱侥幸心理，不过，还是建议尽可能的通过活检来确认。如果没有转化的证据，则继续当作是惰性的淋巴瘤来处理。
5. 转化的滤泡性淋巴瘤应该如何治疗？
复发并转化的患者，目前的标准治疗是挽救性化疗+自体造血干细胞移植，如果初治时没有使用蒽环类药物，或者蒽环类药物累积剂量仍在最大推荐限制性剂量之内，一般考虑采用包含蒽环类药物的方案，否则采用含铂类药物的二线方案。缓解后，宜通过自体造血干细胞移植进行巩固。有证据表明，移植的患者比单纯化疗的患者有更长的无进展生存期（PFS）甚至总生存期（OS）。如果未能缓解，建议参加新药临床试验。
6. 如果一线治疗采用了利妥昔单抗联合化疗，复发后仍是1-2级或3a级惰性淋巴瘤，但存在治疗指征，这种情况下应如何治疗？
这是最常见的情况。这样的患者，根据复发的时间，可以分成两类：第一类，24个月内复发（POD24+），第二类，24月后复发（POD24-）。临床研究显示，POD24+是一个独立的高风险因素，POD24+患者的5年OS率是50%，而POD24-患者的5年OS率是90%，大约20%的滤泡性淋巴瘤患者是POD24+患者。
对于POD24+的患者，推荐采用较为积极的治疗手段，包括：1）参加新药临床试验（优先推荐）；2）R-CHOP方案（之前未使用过蒽环类药物）或BR方案（之前使用过蒽环类药物）治疗，之后自体造血干细胞移植巩固或利妥昔单抗维持治疗；3）采用弥漫大B细胞淋巴瘤二线方案治疗，之后自体造血干细胞移植巩固。
对于POD24-的患者，可以考虑采用较为缓和的治疗手段，例如，MAGNIFYIIIb期临床研究的中期分析显示，R-squared方案（利妥昔单抗+来那度胺）治疗复发难治的滤泡性淋巴瘤的ORR和CR率分别为74%和46%，具有可观的治疗活性，比较适合于非大肿块或身体条件不大能够耐受化疗的患者的治疗，而且有初步证据表明，即使R-squared方案治疗失败的患者，对后续的免疫化疗的敏感性要好于直接采用免疫化疗的患者。在另外一项针对复发难治的滤泡性淋巴瘤和边缘区淋巴瘤的AUGMENTIII期研究中，相对于利妥昔单抗单药治疗，利妥昔单抗联合来那度胺使患者疾病进展或死亡的风险降低了54%。而对于风险分层较差（肿瘤负荷高，LDH超过正常值等）的患者，采用非交叉耐药的二线方案，例如BR方案进行化疗也是合理的选择。
7. 二/三线治疗后复发的患者应该如何治疗？
大多数滤泡性淋巴瘤患者会经历“缓解-复发-再缓解-再复发”的过程，总体上这种疾病是一种对化疗敏感的疾病，利妥昔单抗的出现提高了缓解率也延长了缓解持续的时间，一般来说二、三线复发后可以选择一个非交叉耐药的利妥昔单抗联合化疗方案继续治疗，如果之前没有做过自体造血干细胞移植的话可以在缓解后用移植进行巩固。但是，会有一部分患者出现双耐药的情况，即对利妥昔单抗和烷化剂耐药，这时，比较好的选择是采用新药治疗，比如说PI3K抑制剂Copanlisib，在CHRONOS-1研究中，针对两线治疗后复发难治的惰性B细胞淋巴瘤患者，ORR大约是60%。目前，Copanlisib、Duvelisib以及国产PI3K抑制剂的临床试验都在进行中，双耐药患者有较大希望从这些新药中获益。另外，BTK抑制剂伊布替尼、泽布替尼也都可以考虑，但此类药物对滤泡性淋巴瘤效果不是十分显著，ORR大约在20%-30%之间，极少数患者可获得CR并且缓解可持续。
8. 对利妥昔单抗耐药的患者怎么办？
利妥昔单抗是一种抗CD20单克隆抗体药物，是滤泡性淋巴瘤治疗最重要的药物之一，无论是单药还是与免疫调节剂或与化疗联合，都显示出非常高的治疗活性。但是，有一部分患者对利妥昔单抗原发耐药，即在采用以利妥昔单抗为主的治疗后未能获得PR及以上的缓解，或缓解后在短期内复发。
新一代的抗CD20单克隆抗体药物奥妥珠单抗（Obinutuzumab）即将在国内上市，它是一种II型的人源化的抗CD20单抗，其Fc端经过了糖基化改造，与效应细胞（NK细胞，巨噬细胞）结合的更好，在ADCC（抗体依赖细胞介导细胞毒），ADCP（抗体依赖吞噬）以及直接细胞毒等几种主要作用机制上都比利妥昔单抗更强。在GADOLINIII期临床研究中，对利妥昔单抗耐药的滤泡性淋巴瘤患者经奥妥珠单抗联合苯达莫司汀治疗并用奥妥珠单抗进行维持治疗后，疾病进展及死亡的风险相对于苯达莫司汀单药治疗降低了49%，在安全性上，不良反应基本可控。此外，在GALEN II期多中心临床研究中，针对复发难治的滤泡性淋巴瘤患者，奥妥珠单抗联合来那度胺也显示出极好的效果，2年PFS率达到了65%，其中包括早期复发的患者。
在初治患者中开展的GALLIUM 研究提示，奥妥珠单抗联合化疗对比利妥昔单抗联合化疗使患者的疾病进展或死亡风险下降了34％，奥妥珠单抗无论与哪一种化疗方案（CHOP，CVP或苯达莫司汀）联合，PFS都优于利妥昔单抗联合化疗。
9. 自体干细胞移植后复发怎么治疗？
自体造血干细胞移植在滤泡性淋巴瘤治疗中的地位一直存在争议。目前，比较具有共识的是在CR1（初次缓解）后是不必要做移植的，至于是把移植放在CR2或CR3之后，还是根本就无需考虑移植，要根据患者具体情况来评估。一般认为，免疫化疗后复发较早的病例宜尽早考虑移植，移植越早效果通常越好，但是移植后仍然不免要面临复发的问题。原则上说，自体移植后复发的患者，如果继续采用较为激进的治疗方式，那么只能进行异体移植，但是实际上适合于进行异体移植的患者非常少。因此，自体干细胞移植后复发的患者，首先推荐参加新药临床试验，特别是CAR-T疗法的临床试验。
10. CAR-T疗法的效果如何？
在单臂、多中心、开放性的ZUMA-5II期临床研究中，针对先前至少接受了两种系统治疗，包括烷化剂和抗CD20单克隆抗体的复发难治的滤泡性淋巴瘤或边缘区淋巴瘤，抗人CD19 CAR-T细胞注射液（益基利仑赛注射液）的ORR达到93%，CR率达到80%，中位DOR为20.8个月和10.6个月。其中滤泡性淋巴瘤的ORR和CR率分别为95%和81%，可以说效果非常惊艳。益基利仑赛注射液预计将于今年在国内上市，为多线治疗后复发难治的滤泡性淋巴瘤患者带来新的希望。
11. 除了CAR-T之外未来还有什么新药可用于复发难治的滤泡性淋巴瘤？
除了上面提到的奥妥珠单抗、PI3K抑制剂和益基利仑赛注射液，未来还会有多个新药上市，包括CD79b单抗偶联药物Polatuzumabvedotin，双特异性抗体Blinatumomab（CD3/CD19）、Mosunetuzumab（CD3/CD20）和REGN1979（CD3/CD20），以及EZH2抑制剂（Tazemetostat），SYK抑制剂等等，今后，复发难治的滤泡性淋巴瘤患者的选择会越来越多，前景会越来越光明。
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