还是关于pd1的

六日

昨天发了个帖子关于PD-L1阳性的患者有效率不高，人要为自己的言论负责，所以补充了这个帖子，大家保重。BMS公司今天悲伤的宣布：在PD-L1阳性的非小细胞肺癌患者中，使用Opdivo的患者在无进展生存期方面跟化疗比没有优势，我们失败了。三大国产PD-1抗体：抗癌数据大比拼


咚咚肿瘤科
9月25日
据不完全统计，目前至少已经有10个国产的PD-1抑制剂（PD-1抗体、PD-L1抗体）进入临床试验或者即将进入临床试验，其中恒瑞、君实、百济三家的PD-1抗体是目前推进最快，有望在未来一两年内进入市场的“第一梯队”。

很多病友都异常关心，到底国产的PD-1抑制剂能不能和进口的已经在美国上市的PD-1抑制剂（截至目前已经上市了5个）相媲美，到底疗效和副作用如何？



我们就简单粗暴地给大家汇总一下，自己判断吧

恒瑞：SHR-1210

首先，是恒瑞公司的PD-1抗体（SHR-1210）的国内外临床数据。

国内I期临床试验：有效率31.0%，控制率46.5%

由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授主持，分成60mg 2周一次（12位患者）、200 mg 2周一次（34 位患者）、400 mg 2周一次（12 位患者）三组，未观察到严重的剂量限制性毒性。

入组的这58位患者，分别是如下这些肿瘤：29位食管鳞状细胞癌，8位胃癌，3位肺癌，3位鼻咽癌，3位肝癌， 3位结直肠癌，1位膀胱癌，另外8位患者病理类型未公布。

疗效方面： 总体有效率为31.0%，疾病控制率为46.5%。未见完全缓解的患者。18位患者达到部分缓解，包括： 10位食管癌、3位胃癌、1位肺癌，1位鼻咽癌、1位肝癌、1位结直肠癌、1位膀胱癌。

副作用方面：反应性毛细血管瘤（79.3%，绝大多数都是轻微的1级），甲状腺功能减退（29.3%），瘙痒（19.0%），转氨酶升高（13.8%），胆红素升高（12.1%），疲乏（12.1%），发热（10.3%），腹泻（10.3%）。一共4位患者发生严重的不良反应：1位慢性阻塞性肺疾病急性发作，1位心肌肌钙蛋白I升高，1位血小板减少，1位中性粒细胞减少。

海外I期临床试验：控制率43%

2015年9月，恒瑞公司以7.95亿美元的价格将自己的PD-1抗体在海外市场的开发和销售权益，出售给了Incyte公司。也就是说，如果这个药物在国外临床试验结果不错，顺利上市以后，这个药在海外市场的利润归Inycte公司所有。随后Inycte公司就在欧美等国开始了I期临床试验，试验的结果在上周的欧洲肿瘤学年会（ESMO）上正式公布。

这个临床试验分成两个部分，第一部分是剂量摸索：1mg/kg，3mg/kg，6mg/kg，10mg/kg，4周一次。第二部分采用的是固定剂量，600mg或者200mg，4周一次。

第一部分一共入组了23名患者，主要的副作用是：皮肤毛细血管瘤（61%）和腹泻（26%）。皮肤毛细血管瘤一般分布面部、上胸部，均为1-2级轻微反应，停药后可自行消退。1位患者出现了免疫性炎症反应。21位患者，疗效可评价，5位患者部分缓解，4位患者疾病稳定——总体有效率为24%、疾病控制率为43%。

经过第一部分的剂量摸索，第二部分选定的剂量是200mg或者600mg，4周一次，固定剂量。入组的病人也非常有趣：子宫内膜癌、胸腺癌、胆道系统肿瘤以及原发灶不明的肿瘤，一共入组了9名患者，有3名患者疾病稳定，疾病控制率为33%。副作用与第一部分类似，具体见下图：



君实：JS-001



君实公司，是一家新成立的生物制药公司，PD-1抗体是这家公司研发的第一个新药。

君实的PD-1抗体，JS-001（从这个编号也可以看出来，这是这家公司开天辟地的“第一号”），是第一个获得中国食品药品监督管理局批准，在中国开展临床试验的国产PD-1抗体。目前，已经公布了该抗体的2项临床数据。

医科院肿瘤医院I期临床：有效率40%

这项JS-001的I期临床试验，由中国医学科学院肿瘤医院，石远凯教授主持。分成3个剂量组： 1 mg/kg、3 mg/kg、10 mg/kg，入组了19名晚期实体瘤患者。

疗效方面：15位患者可评价，1位霍奇金淋巴瘤完全缓解，5位部分缓解（3位霍奇金淋巴瘤，1位软组织肉瘤，1位弥漫性大B细胞淋巴瘤），5 位病情稳定 (3位非小细胞肺癌， 2位头颈部鳞癌)——总的有效率为40%，疾病控制率为73%。

副作用：绝大多数副作用为1-2级，包括：发热、腹泻、皮疹、流感样症状、乏力、黏膜炎、肝酶升高以及淋巴细胞减少等。1位患者出现了3级的肺炎，与药物的相关性不明确。

北大肿瘤医院I期临床：有效率22%

另一项I期临床试验，由北京大学附属肿瘤医院的郭军教授负责，入组了22位黑素瘤、9位尿路上皮癌、5位肾癌患者，共计36名患者。

疗效方面： 36位患者治疗的中位时间为3.93个月，32位患者疗效可评价：1位黑素瘤完全缓解，6位患者部分缓解（3位黑素瘤，2位肾癌，1位尿路上皮癌），10位患者疾病稳定，15位患者疾病进展——总体而言，有效率为22%、疾病控制率为53%，7位客观有效的患者中有1名患者依然在接受治疗。

郭教授团队发现，那些PD-L1阳性的患者，有效率更高，达到了46%；那些肿瘤组织中存在淋巴细胞浸润的患者，有效率也更高，达到了50%。

副作用：绝大多数患者为轻度的不良反应，有3位患者出现了3-4级不良反应——1位是蛋白尿，2位是脂肪酶升高。

此外，郭教授团队还做了一些生物标志物方面的探索：他们发现，治疗开始前，患者外周血中NK细胞比例比较高的患者，临床获益率更高（60% vs 40%）；同时在治疗过程中，NK细胞数目一直维持正常的患者，有效率也更高（70% vs 13.6%，有统计学意义）。不过由于样本量有限，该结论尚需进一步验证。

百济：BGB-A317



最后，我们聊一下百济公司的PD-1抗体，BGB-A317，截止目前已经公布的4项临床试验数据。

PD-1抗体联合PARP抑制剂：控制率36.8%

BGB-A317联合百济公司自己研发的PARP抑制剂，BGB-290（类似于奥拉帕尼、尼拉帕尼）；分成5个剂量组，前3个剂量组PD-1抗体都是2mg/kg，3周一次；后2个剂量组是固定剂量，200mg，3周一次。一共入组了38名患者，癌种主要是卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、胆囊癌、胰腺癌以及小细胞肺癌。

疗效方面：16例观察到肿瘤缩小，7例肿瘤缩小达到30%以上 （5例卵巢癌、1例子宫癌、1例胰腺癌）；1例卵巢癌完全缓解，另外有6例疾病稳定超过半年（其中包括2例胰腺癌）——总的有效率为21.1%，疾病控制率36.8%。

副作用：最常见的不良反应是乏力（10.5%）；免疫相关不良反应包括，1位下垂体炎、2位免疫性肝炎、1位肝酶升高。

PD-1抗体单药用于胃癌、食管癌：控制率32%

入组了55位其他治疗失败的胃癌（28例）、食管癌（27例）患者。

其中47名患者疗效可评价，疾病控制率为32%。2名胃癌及1名食管癌患者部分缓解，疗效维持时间已分别超过96天、125天、188天。

另有12位疾病稳定的患者，出现了部分缓解，但是仍有待下一次影像学检查，进一步证实。

PD-1抗体单药用于头颈部鳞癌：控制率50%

入组了18位复发难治的头颈部鳞癌患者，共有7名患者出现了11种3级以上的副作用：乏力、恶心、呼吸困难、唾液腺肿大、疼痛、肺炎、慢性阻塞性肺病急性加重、伤口出血、腮腺炎、眼充血等。

疗效方面：1名患者部分缓解，8名患者疾病稳定（其中两位患者是未确认的部分缓解），疾病控制率为50%。

PD-1抗体单药用于卵巢癌：控制率43%

入组了51位卵巢癌患者，疾病控制率为43%，有2名患者部分缓解，其中1名患者全身90%的肿瘤已经退缩并一直在接受治疗。

副作用：3-4级副作用发生率为49%，主要是：肠炎、腹泻、发热。

参考文献：

[1]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.e15572

[2]ESMO. Abstract#1182P#

[3]Preclinical evaluation of the efficacy, pharmacokinetics and immunogenicity of JS-001, a programmed cell death protein-1 (PD-1) monoclonal antibody. Acta Pharmacol Sin. 2017 May;38(5):710-718

[4]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.e14581

[5]http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.3013

[6]http://www.esmo.org/ abstract#387P#，#388P#， #389P#重磅丨“抗癌神药”PD-1即将在大陆上市！


口水虫虫
11月3日
近几年，免疫治疗在癌症研究、治疗领域大展神威，而其中最具代表性的莫过于“PD-1/PD-L1”免疫药物。由于PD-1在实体瘤治疗领域具有令人鼓舞的临床效果，为不少肿瘤患者带来了重生希望，从而获得了“抗癌神药”的美誉。但是由于种种原因，中国大陆地区并未有PD-1上市，致使内地的患者想要获得PD-1有一定的难度。



而小编从国家食品药品监督管理总局药品审评中心获悉：11月1日，百时美施贵宝（BMS）提交的PD-1单抗Opdivo（Nivolumab，诺维莫单抗）的上市销售申请（JXSS1700015，JXSS1700016）获得承办受理。



这意味着：Opdivo成为第一款在中国提交上市申请的PD-1/PD-L1类药物。

此外，在上市申请承办前几日，Opdivo最新临床申请（JXSL1700069）获得CDE承办受理。截至10月26日，Opdivo临床申请受理数已达12项。



PD-1为什么被称为“抗癌神药”、“癌症克星”

众所周知，传统化疗危害巨大，但很多人并不知道其中的原因：传统化学治疗采用的药物为细胞毒性药物，这种药物不能识别癌细胞和快速分裂的正常细胞，会产生“通杀”的状况，即：在杀伤肿瘤细胞的同时，化疗药物还会杀伤骨髓细胞、血细胞等。这种“宁可错杀一千，不肯放过一个”的状况会导致大多数患者会因其产生较严重的副作用及并发症。



化疗带来的副作用包括但不限于：视觉、嗅觉、味觉异常；血细胞减少从而免疫力严重下降；肠胃功能紊乱导致的恶心呕吐等症状，导致患者生存质量严重下降。许多年纪大、身体状态较差的患者，甚至因不能耐受化疗带来的严重副作用致使治疗中断。

早期不能耐受化学治疗的患者，只能通过一些支持疗法缓解病痛，但PD-1的诞生为延长这部分患者的生存期限，提高生存质量带来了希望。甚至有部分患者，通过pd-1治疗之后，修复了体内遭到破坏的免疫系统，产生了长期抗癌作用，最终达到临床治愈的目的。

PD-1可以应用于哪些肿瘤？

目前，PD-1的药物分别是由百时美施贵宝（BMS）公司研发的Nivolumab（商品名Opdivo，简称“O药”），和由默沙东公司研发的Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称“K药”）。



截至目前，PD-1抗体Opdivo获批的适应症有：黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞癌、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌等。

而PD-1抗体Keytruda在2017年5月24日获批治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤患者。总体来看，这是一个适应症；但是这其中包含了N多个癌种，仅此次获批所“倚仗”的临床试验就纳入了15种实体肿瘤。只要肿瘤中带有MSI-H或dMMR变异，都可以接受Keytruda的治疗，包括结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、甲状腺癌、乳腺癌等。

Opdivo PD-1在大陆上市意味着什么？



此次，O药在药监局提交上市申请，对中国大陆的患者无疑是一剂“强心针”。我们不妨设想一下：如果此次O药上市获得批准，那么K药还会远吗？

对于恰好在PD-1适应症范围的患者来说，O药上市意味着再也不用忍受化疗的痛苦、而对靶向药耐药的患者也有了新的治疗方式。不得不说，Opdivo PD-1一旦在中国大陆上市，将会为很大一部分肿瘤患者带来重大利好。

survivor-2017.8

晶晶的帖子质量都很高啊