大家觉得CAR-T技术是否会取代放化疗，成为肿瘤的终结者？

杰克情

gordon18

CAR-T是可以取代移植！不是取代化疗！

橙色雨丝

CAR-T的过程中包括用环磷酰胺和/或氟达拉滨进行debulking（减负）和conditioning（预处理），所以关于CAR-T取代化疗是伪命题，根本不存在这种可能性。

wygwoods1

对呀，我认为只是多了一个治疗的途径

杰克情

十三五生物产业规划：建免疫细胞治疗示范中心
2017.01.12 11:44:50中国证券网
中国证券网讯 1月12日从国家发改委获悉，“十三五”生物产业发展规划印发，规划提出，发展治疗性疫苗，核糖核酸（RNA）干扰药物，适配子药物，以及干细胞、嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法（CAR-T）等生物治疗产品。

建设个体化免疫细胞治疗技术应用示范中心。为解决我国由恶性肿瘤疾病造成的社会民生以及医疗投入持续增加等问题，引导有资质的医疗机构、创新能力较强的研发机构和先进生产企业合作，以自主研发为主，引进消化国际先进技术，实现免疫细胞治疗关键技术突破，建设集细胞疗法新技术开发、细胞治疗生产工艺研发、病毒载体生产工艺研发，病毒载体GMP 生产、细胞疗法cGMP 生产、细胞库构建等转化应用衔接平台于一体的免疫细胞治疗技术开发与制备平台。通过区域合理布局，加强医疗机构合作，为医疗机构提供高质量的细胞治疗产品，加快推进免疫细胞治疗技术在急性B 细胞白血病和淋巴瘤等恶性肿瘤、以及鼻咽癌和肝癌等我国特有和多发疾病等领域的应用示范与推广。推动个体化免疫细胞治疗的标准化和规范化，提高恶性肿瘤的存活率和生存期，满足临床需求、维护公众健康、降低医疗成本，使我国在免疫细胞治疗领域达到世界先进水平。

杰克情

升级版Car-NK已蓄势待发


8月30日，美国FDA宣布诺华公司的Car-T疗法tisagenlecleucel(原CTL019，商品名为Kymriah)正式获批上市，用于治疗25岁以下急性淋巴细胞白血病(ALL)的复发性或难治性患者，诺华为其定价47.5万美元，并可能实施“按疗效付费”。至此，Kymriah成为全球首个获批的CAR-T疗法，从而开辟了肿瘤免疫治疗的新篇章。

那么Car-T技术到底是什么?它的原理是什么?有哪些作用和副作用?为什么Car-T会被人们看作是人类抗争癌症的里程碑?这样一种技术在未来还会发生什么样的变革?让小编来为大家扒一扒。



能够自我增殖的癌细胞

Car-T抗肿瘤原理：为“钥匙”装上“尖刀”

肿瘤是人体内正常的体细胞发生基因突变而导致恶性增殖的产物。肿瘤之所以难以治疗，是因为它拥有一系列堪称完美的“免疫逃逸机制”，来躲过人体免疫系统的监控和杀灭。对免疫系统来说，肿瘤和正常细胞“长得很像”，一般的免疫细胞很难在人体内众多细胞当中准确的辨认出肿瘤细胞，因此也不会对到处疯长的肿瘤细胞做出恰当的反应。

多年以来，对于癌症治疗，难点就在于如何开发出一种药物或疗法，既能够有效杀伤癌细胞，又能够尽量避开体内其他的正常细胞。而嵌合抗原受体(Car)治疗技术，就是目前表现最优秀的一种技术。

在肿瘤细胞的表面，有一些独特的蛋白类物质，被称为“肿瘤抗原”;这类抗原经过免疫反应后产生相对应的“抗体”，这些抗体能够非常紧密的和肿瘤抗原结合。这一特性犹如一把钥匙配一把锁，为特异性识别肿瘤细胞提供了可能。

当有了这样的“钥匙”，杀灭肿瘤细胞还缺一把合适的“尖刀”——T细胞就是这样的一柄尖刀。在正常情况下，T细胞虽然具有很强的对病态细胞的杀伤能力，但由于面对肿瘤细胞时患上了“脸盲症”，无法识别出肿瘤细胞的真面目，因此无法有效杀伤肿瘤细胞。Car技术将“钥匙”安装在“尖刀”上，相当于给了T细胞一个“插件”，使得T细胞能够精准的从一大堆正常细胞中识别出肿瘤细胞，并给予严厉的制裁。

Car-T技术还有漏洞要补

尽管临床上被大量证实有效，但Car-T技术的安全性始终是埋在科学家心头的一根刺。Car-T细胞引发的细胞因子风暴是目前该治疗方法最主要的一种不良反应。

细胞因子风暴是指体液中短时间内出现大量细胞因子的现象，是一种严重的过度免疫应答，会引发急性呼吸窘迫综合症和多器官衰竭等严重后果。在很多流行疾病如流感、埃博拉病毒等发病的最后阶段，往往都是严重的细胞因子风暴导致了机体的死亡。

2014年，美国Juno公司主导的Car-T临床试验当中有两名被试者在注射Car-T细胞后疑似因细胞因子风暴而死亡;许多其他生物医药公司的Car-T临床试验当中也出现不同程度的细胞因子风暴导致的严重不良反应。因此，要想让Car-T治疗发展为一种成熟的临床治疗方法，必须解决细胞因子风暴带来的不良反应问题。

除了细胞因子风暴的问题，Car-T技术还存在着其他一些悬而未决的问题：例如，Car-T疗法目前仅在白血病、淋巴癌等癌症当中表现优异，但对实体瘤尚未展现出好的疗效。另外，Car-T疗法因为其复杂的制备工艺和高昂的生产成本，注定无法成为大多数人挽救生命的希望。



NK细胞

更好的“尖刀”：NK细胞

Car技术的诞生不仅催生出了Car-T，也催生出其他对抗肿瘤的新思路。Car-NK就是这样一种新型技术，它沿用了“钥匙+尖刀”思路，只是将原来的“尖刀”由T细胞替换成NK细胞，如此便能更安全、更有效的杀伤肿瘤细胞。

NK细胞又叫自然杀伤细胞，本身就是一种重要的免疫细胞。和T细胞相比，NK细胞对肿瘤的杀伤力更强，免疫原性更低，是一位非常有潜力的“尖刀”候选人。经过Car结构修饰后的NK细胞，也能够高效的识别肿瘤细胞，并通过释放杀伤介质、诱导细胞凋亡等多种手段杀伤肿瘤细胞。

Car-NK技术不仅仅有着和Car-T技术类似的一系列优点，也有着Car-T所不具备的特点。

首先，Car-NK解决了困扰Car-T技术最大的问题—细胞因子风暴的风险问题。Car-NK不会产生致死性的淋巴因子风暴，因此比Car-T更加安全。

其次，Car-NK不像Car-T细胞那样会在人体内大量增殖并长期存在。有人认为这一特性或许会导致Car-NK细胞疗效不如Car-T，但是从安全性的角度来说，这种特性反而避免了经过基因修饰的免疫细胞长期存在于人体可能导致的一系列未知的风险。

全世界在与癌症对抗的道路上已经走了很久，每一次技术突破都让人们看到了更多希望，相信Car-NK技术能在抗癌道路上迈出更精彩的一步!

杰克情

金斯瑞生物科技(01548.HK)公布，就有关附属公司南京传奇就其为癌症治疗研究与发展免疫治疗中嵌合抗原受体T(CAR-T)细胞技术的成果，截至昨日(18日)的临床研究数据，集团相信CAR-T细胞技术对临床癌症治疗拥有潜力，并继续使用临床研究数据发展CAR-T细胞技术。

截至今年9月18日，南京传奇与中国四间3A医院合作临床研究及应用其自有CAR-T技术，已治疗71位患有复发难治的多发性骨髓瘤的病人。40位接受治疗的病人获跟进最少三个月，其中24位病人达到“完全反应”、12位达到“极好良好部分反应”、3位达到“部分反应”，而1位未获报告反应，乃由于相关病人退出临床研究。在所有接

受治疗的病人中，66位病人曾经历不同程度的细胞因子释放综合症。

杰克情

缺氧, 让T细胞抗癌功能更强大! 或有助于CAR-T对抗实体瘤
高原训练法是一种在低氧环境中进行运动训练的方法，这种环境能更好地锻炼运动员的心血管系统，提高最大摄氧量。但是，登山者和耐力运动员并不是唯一从高原训练法中获益的人。事实证明，免疫系统的抗癌细胞也可以通过这种类似的方法来提高它们的功能。近日，发表在Cell Reports上的一项研究中，魏茨曼科学研究所（Weizmann Institute of Science）的一项研究表明，免疫系统的T细胞在缺氧后能更有效地破坏癌细胞。


利用人体自身的免疫系统对抗恶性肿瘤——即癌症免疫疗法在过去的几年中已经开始挽救癌症患者的生命。比如，前段时间被FDA批准上市的CAR-T，通过从患者体内分离出T细胞，在体外对T细胞进行改造，为其装上能够特异性识别癌细胞的“导航”——嵌合抗原受体（CAR）后，再将这类“改装后的CAR-T细胞”进行扩增，回输到患者体内，发挥特异的抗癌作用。迄今为止，这种方法对某些白血病和淋巴瘤效果最好，但无法对抗实体瘤，这可能是因为这类肿瘤微环境氧浓度极低：0.5%到5%的氧溶解在细胞外液——低于大多数健康器官，与常规实验室培养箱（细胞培养液中能溶解20%的氧）相比自然也要低得多。


让T细胞进行“高原训练法”

肿瘤细胞似乎并不介意氧气短缺；即使氧气浓度很低，它们也能有效地利用葡萄糖作为主要的细胞燃料。但对于T细胞来说不是这样，它们很难穿透肿瘤并发挥杀伤作用。之前的研究表明，在低氧环境下生长的T细胞能帮助在实验室培养皿中杀死其他细胞，但它们真正的抗癌能力从未被测试过。

“杀伤性T细胞是癌症免疫治疗的步兵，它们锁定并摧毁癌细胞，但它们并是不总能成功消除恶性肿瘤，”威兹曼免疫学部门的组长Guy Shakhar教授说，“我们已经证明，通过在缺氧环境中培育这些T细胞，我们可以将它们变成更有效的杀手。”

在这项新的研究中，研究人员让T细胞进行“高原训练法”——将它们培养在氧气浓度低至1%的培养箱中。然后研究人员将患黑色素瘤的小鼠分成两组；其中一组注射了缺氧T细胞，另一组注射在正常氧气条件下生长的T细胞。

缺氧T细胞抗癌效果更好

研究发现，缺氧T细胞在对抗癌症方面更有效。与用普通T细胞治疗的老鼠相比，缺氧T细胞治疗的小鼠活得更久，它们的肿瘤缩小也更明显。令人惊讶的是，缺氧T细胞并非比普通细胞能更好地渗透肿瘤。它们能更有效对抗癌症是因为含有更高水平的破坏性酶——颗粒酶B（granzyme B），后者可以穿透并杀死癌细胞。

“就像海拔训练提高了人类的耐力一样，经过‘健体养生’的杀伤性T细胞变得更加坚韧。”Shakhar说。

如果这些发现在人类T细胞中得到证实，或许能提供一种增强免疫治疗对抗实体肿瘤的直接手段。Shakhar解释说:“在细胞免疫疗法中，任何情况下都需要将T细胞移出并在体外培养。在低氧压力下培养相对简单，但是这种对现有临床方案的微小的或许可以显著提高治疗效果。

杰克情

深度完整版：CAR-T的现状和未来
CAR-T（T细胞嵌合抗原受体）作为一种免疫细胞治疗方案，在全球范围内吸引了包括学者、医生、患者、投资人的大量关注。然而CAR-T具体是什么，它的背后有什么样的故事、目前的研究状况如何，未来又将走向何方呢？

CAR-T带来的新曙光

自古以来，人们不断地与癌症进行斗争。科学家们考古发现的木乃伊是死于癌症，敬爱的周总理死于癌症，报纸杂志中风光无限的水果总裁死于癌症，电视剧中美丽的女主角患上了癌症，或许你也听闻某位长辈过世的原因是罹患了癌症，甚至被告知前几天春晚上那个活泼可爱的小男孩还那么小竟然也患有癌症。于是惊讶和慌乱一起袭来，我们拼劲全力想要进行反击，一轮轮的手术、放疗、化疗却仍然抵挡不住它一波又一波的猛烈攻势，无奈的发现终究道高一尺魔高一丈~

当艾米丽？怀特黑德（Emily Whitehead）还活着的消息传来，人们看到了这场战争的曙光。这个小姑娘5岁就被诊断出癌症，6岁接受了免疫治疗，自7岁生日当天醒来。之后的两年仍然身体健康，可以跟家里的小狗滚作一团，可以上学，可以学钢琴，可以像其他孩子一样体验生命的美好。小艾米丽接受的是一种疯狂的、之前从未用于儿童身上的试验性疗法：抽取6岁的小艾米丽的血液，在其中提取她的白细胞，利用改良的艾滋病毒对这些白细胞进行改造，教会它们识别肿瘤细胞并进行杀伤。改造后的白细胞又重新输回小姑娘的体内。经历了噩梦般的连续高烧后，小艾米丽挣脱了死神的束缚重新醒了过来，医生和科学家们的疯狂试验成功了。CAR的出现使人们在对抗癌症这一隐性又无处不在的恶魔的战争中，找到了扭转战局的契机。

将嵌合抗原受体（CAR）导入T细胞中从而产生肿瘤特异的T细胞。一旦T细胞表达这种受体，便可用单个融合分子与抗原进行特异性结合并激活T细胞。大多CAR由一个抗原结合区/胞外区/跨膜区以及一个在结合抗原后能够活化T细胞的胞内信号区组成。Gross与其同事的早前研究表明，T细胞表达的抗体单链的的可变区(scFv)联合T细胞信号区能够调控T细胞的功能和特异性。肿瘤特异性人T细胞改造和扩增技术的进步使得这一技术成为可能的治疗策略。

CAR改造T细胞的优势和信号

CAR改造T细胞：优势

CAR识别肿瘤抗原是以HLA非依赖的方式，这就使得经过CAR改造后的T细胞能够跨越HLA表达下调这一肿瘤细胞免疫逃逸机制。并且由于其肿瘤识别是非HLA依赖性的，CAR的应用能够突破病人HLA分型的限制。CAR改造的T细胞可针对任何细胞表面抗原，包括蛋白/糖和糖脂激起的多克隆抗体，这使得CAR改造的T细胞相较于天然T细胞表面受体TCR能够识别更广泛的目标。CAR改造能够调节大多数T细胞亚群，包括CD4，CD8，na？ve，记忆或效应T细胞。改造CAR能够搭载一个或多个T细胞激活信号，这或许能提高T细胞的增殖/生存和裂解靶细胞的能力。不仅如此，T细胞基因改造不单局限于激活信号，还能够设计T细胞搭载潜在的抗癌免疫调节因子（如细胞因子）以在肿瘤微环境中增强抗肿瘤效果。最后也是最重要的一点是，这一技术能够在相对较短的时间内产生大量有肿瘤杀伤效力的T细胞，从而使得这一技术走向临床成为可能。

CAR改造T细胞：瞄定

CAR的基础设计中包括一个肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen， TAA）结合区（通常来源于多克隆抗体抗原结合区域的scFV段），一个胞外铰链区，一个跨膜区和一个胞内信号区。目标抗原的选择对于CAR的特异性、有效性以及基因改造T细胞自身的安全性来讲都是关键的决定因素。理想的目标抗原只在肿瘤细胞表达并且对肿瘤细胞的存活有重要意义。不幸的是表达的大多数TAA不具备肿瘤细胞限制性，从而导致“是靶向/非肿瘤”毒性的产生。历史看来，CAR改造的T细胞只能瞄定目标细胞表面抗原。然而，瞄定细胞内抗原(通过HLA递呈)的CAR也已经被设计出来了。

目前应用广泛T细胞表达的是CD19抗体，这种抗原不但表达于所有正常的B细胞表面也表达于多数恶性增殖的B细胞表面。由于CD19在造血干细胞中不表达，使用抗CD19的CAR-T细胞进行治疗，其毒性也被限制于B细胞再生障碍性贫血。 这种“是靶向/非肿瘤”毒性在治疗B细胞再生障碍性贫血中是可以忍受的。还有另外一些CAR-T的靶向分子，包括瞄定ERRB2（HER-2/neu）治疗肺部和前列腺癌，瞄定前列腺特异性抗原治疗前列腺癌，瞄定CAIX治疗肾细胞癌，瞄定Lewis Y以治疗肺癌和卵巢癌等等。尽管这一列表尚不详尽，但它清晰的表明CAR-T细胞在抗肿瘤方面的广泛应用。

尽管大多CAR利用scFV瞄定肿瘤，也有一些利用融合了跨膜信号区的受体配体使CAR的研究更加深入的报道，其中包括anti-VEGFR2，anti-avb6，anti-Her3/4 receptor等。也有一些报道了加载NKG2D受体并CD3z链以增强CAR抗肿瘤效力方案的研究。其中，T细胞瞄定的是广泛表达于多种肿瘤细胞表面的NKG2D配体。为了研究出一种“通用”的CAR，Ang和同事们开发出一种抗FITC的CAR。将FITC连接到治疗性的分子上，如多克隆抗体，配体或核酸适体，能够特异性找到一种或多种肿瘤相关抗原（TAA）以瞄定感兴趣的肿瘤细胞。基因改造的T细胞能够表达抗FITC的CAR来瞄定FITC标记的肿瘤。这种方法能够瞄定多种TAA以限制肿瘤细胞通过下调单个靶分子进行逃逸。更有甚者，这种策略使得一种CAR治疗多种肿瘤成为可能。

CAR设计的改进和T细胞的激活无不涉及抗体识别区域亲和力的增强。增强CAR抗原亲和力会提高肿瘤靶向性并伴随抗原表达的下调和T细胞激活的增加。然而Chmielewski说明，通过CAR结合抗原方式进行T细胞的最大量激活并不依赖于抗原结合的亲和力。同样值得注意的是，低亲和的受体可以利用目标抗原的高低表达的差异区分不同肿瘤，能够利用这种特性降低“是靶向/非肿瘤”毒性，从而使得CAR-T细胞的毒性限制于过表达目标抗原的细胞上。另外，在选择高亲和力的CAR抗原方面需要特别小心，一旦与抗原的结合过度紧密，效应T细胞很可能不能结合多种目标分子而限制了其杀伤效力。

由于目前的CAR大多基于鼠源抗体的scFV进行设计，这种异源模型可能会引起不希望出现的宿主抗CAR反应。这种针对CAR的反应已有报道。其中一个阻止这种反应的策略是将scFV片段人源化或利用人源抗体设计CAR。这种CAR设计的人源化备选方案目前尚待建立，并为今后临床前和临床研究提供保证。

CAR改造的T细胞：信号、迁移和存续

信号

优化CAR设计中T细胞活化信号区仍然是争论的焦点。第一代CAR介导的T细胞激活是通过CD3z链或FceRIg上的酪氨酸激活基序完成的。CD3z链能够提供T细胞激活、裂解靶细胞、调节IL-2分泌以及体内发挥抗肿瘤活性所需的信号1。根据文献报道，第一代CAR改造T细胞的抗肿瘤活性在体内受到了限制，氮气抗肿瘤潜力已被临床前实验证实。只有“信号1”的T细胞反应无能，细胞因子分泌减少，增殖减少最终导致改造T细胞的凋亡。肿瘤细胞的清除还需要肿瘤细胞表面表达的共刺激信号。

为了加强CAR激活信号并突破第一代CAR的限制，结合了共刺激结构的第二代CAR发展起来了。第一个被详细研究的T细胞共刺激信号受体是CD28，它能够与靶细胞表面的B7家族成员结合。基于目前的T细胞激活模型，CD28提供了T细胞激活的第二刺激信号（信号2），使源自TCR/CD3复合体的“信号1”扩大。CD28的共刺激能够促进T细胞的增殖，IL-2的合成和表达以及抗凋亡蛋白Bcl-xL的分泌。为模拟这种T细胞的激活过程，第二代的CAR设计中同时包括了CD3z链的“信号1”和CD28的“信号2”。许多研究都表明，搭载了“信号2”的第二代CAR与第一代CAR相比，抗原特异性不变，T细胞增殖、细胞因子分泌增加，抗细胞凋亡蛋白分泌增加，细胞死亡延迟。不仅如此，CAR中的CD28还能够使改造后的T细胞抵消肿瘤细胞微环境带来的不利影响。

使用不同的共刺激分子使得第二代CAR得到不断发展。将CD3z信号与其他B7家族成员或肿瘤坏死因子受体家族成员成员结合设计CAR的研究已有报道。之后有研究将CD28用CD137（4-1BB）进行替换。使用CD28还是4-1BB，不同的第二代CAR究竟孰优孰劣，不同的研究者用不同的肿瘤在体内和体外的研究中得到的结果不尽相同。

除了CD28和4-1BB之外，使用一种NK细胞受体CD244的思路也被提出来。与第一代CAR相比，这种设计能够增加对肿瘤细胞裂解的记忆效应以及CAR介导的杀伤效应。第二代CAR的三种不同设计之间的比较尚未实施。

为了进一步改良CAR的设计，许多研究组开始着眼于发展第三代CAR，不仅包括“信号1”、“信号2”，还包括了额外的共刺激信号。不同研究者们用不同材料开展的研究所得到的第二代CAR和第三代CAR的比较结果是矛盾的。第二代和第三代CAR之间的直接比较尚未开展，故二者之间哪种设计更胜一筹尚无定论。然而目前第二代和第三代的设计都各自已有临床试验的应用，后续如何仍需持续关注。

迁移

基因改造的肿瘤细胞靶向T细胞必须迁移至相应位点以根除疾病。CAR-T细胞能够迁移到肿瘤周围这一点已经被实验多次证实，新近的临床试验为这一点提供了更有力的证据：基因改造后的T细胞能够表达次生CAR，从而定位于发病部位。来自不同研究者的结果都表明，将CAR改造的T细胞注入病人体内，CAR能够迁移到不同的组织发挥作用。虽然CAR-T的迁移能力已经得到了实验验证，然而我们仍然不清楚T细胞的基因改造和体外扩增是否会对其迁移所必须的趋化因子或细胞因子造成影响。其中一个促进T细胞迁

杰克情

中国跻身全球CAR-T细胞治疗研究第一梯队
随着CAR-T细胞治疗在中国的研发快速发展，中国已然成为在CAR-T临床研究项目上与美国同列为全球CAR-T研究的第一梯队。据美国Clinical Trials.gov 网站对“Chimeric receptor”的搜索结果，截止目前中国登记开展CAR-T临床研究项目90项，已经在数量上超过欧洲，仅次于美国。
前不久，药明巨诺、吉凯基因、科济生物、复星凯特、恒润达生、东富龙、君实生物、天慈生物谷、嘉和生物9家公司发起召开上海细胞免疫治疗技术联盟成立预备会。接下来笔者将介绍国内5家涉及CAR-T细胞治疗的公司。
科济生物医药（上海）有限公司
科济生物医药专注开展新型肿瘤免疫治疗的探索与开发，成立于2014年10月30日，已开发出针对多种恶性实体肿瘤的嵌合抗原受体（CAR-T）细胞治疗。秉承“科学创造，济世救人”的理念，科济生物医药已将全世界第一个针对肝细胞肝癌（HCC）以及针对多形性脑胶质瘤（GBM）推上临床研究阶段。

科济生物医药候选产品管线
我们都知道CAR-T成功与否的关键就是作为GPS定位部件的抗体，科济生物医药拥有一整套人源化抗体及全人抗体筛选平台。从杂交瘤平台和噬菌体文库筛选得到的抗体通过进一步的优化来提高特性，如：抗体安全性、理化性质、功能特性及效力。
当然，对于CAR-T在实体瘤中遭遇的难点，主要是肿瘤组织的浸润屏障与复杂的免疫微环境对CAR-T杀死癌细胞的影响，科济生物医药通过结合诸如IL-12趋化因子受体或细胞因子弥合先天和适应性免疫增加对实体瘤的杀死疗效。

科济生物医药的新一代CAR-T技术
创新技术、多管齐下的研发管线以及经验丰富的创始团队，使得科济生物医药深受资本市场的青睐。2014年11月科济生物医药完成A轮融资。2016年1月25日再次获得3000万美元的B轮融资，由韩国最早的风险投资公司KTB Ventures以及Jolly Innovation Ventures领投，Kaitai Capital和JIC Genesis Fountain Healthcare Ventures等参投。

B轮增资后科济生物医药的注册资本及股权结构
上海恒润达生生物科技有限公司
恒润达生以肿瘤免疫治疗技术研发为主业，同步转化国内外最新的肿瘤免疫治疗的进展。这家由顶级海归和本土精英共同创办的研发企业已经形成了CAR-T技术为主导，CAR-NK，新型DC疫苗和iNKT等多个研发项目并行推进的研发格局。
目前，恒润达生已布局多项CAR-T细胞研发产品线，涉及适应症主要在多发性骨髓瘤、成人及儿童B细胞白血病，B细胞淋巴瘤等。

恒润达生的研发产品线及进度
2016年2月，恒润达生在ClinicalTrial上成功注册3个CAR-T治疗B细胞淋巴瘤临床试验。其中，MatchCAR (NCT02685670)试验已在国内临床试验基地入组复发难治性B细胞白血病患者共15例，11例回输患者均达到完全缓解。MeCAR (NCT03652910)试验也已在国内临床试验基地入组复发难治性B淋巴瘤患者10例，完成回输的患者8例。

恒润达生在ClinicalTrial上的3项临床试验
上海吉凯基因化学技术有限公司
吉凯基因成立于2002年，专注于疾病关键基因研究的综合服务。准确来讲，吉凯基因致力于转化医学，近年来将CAR-T细胞免疫治疗作为重点发展战略，以“CAR-T细胞免疫治疗技术”的临床转化为目的，提供CAR-T细胞制备工具、临床前体外细胞实验、临床前体内验证实验等服务，后期也为联合申请临床试验提供技术支持。
吉凯基因的CAR-T技术平台涵盖了从一代CAR到四代CAR的构建技术，目前主要以临床试验效果最好的二代CAR结构为主，构建了从血液肿瘤到实体肿瘤多种不同的靶标scFv-CAR库。

吉凯基因的研发管线
此外，吉凯基因已与长海医院血液科合作开展CD19-CART治疗复发难治B-ALL, CLL和B-NHL的临床试验研究，美国clinical trial注册的临床试验号为：NCT02672501，已招募受试者14名，其中12例患者完全缓解至今无一例病人出现严重并发症而死亡。
当然，吉凯基因同样获得资本资产的追捧，截至目前以完成两轮融资，根据火石创造的Hsmap收录显示如下：

上海斯丹赛生物技术有限公司
斯丹赛由“国家杰出青年基金”获得者肖磊博士创建于2009年8月，清晰定位CAR-T细胞治疗领域，在细胞治疗、干细胞和基因编辑等领域申报了30余项美国、中国、以及PCT发明专利。
截止2016年8月，斯丹赛在国内多家三甲医院开展的多中心临床试验的26例入组急淋白血病患者中，有21例获得完全缓解并达到微小疾病残留阴性，完全缓解率为80.8%，病人6个月整体存活率为69.0%。
淋巴瘤方面，斯丹赛近期开展的两例复发难治淋巴瘤临床试验的患者经过CAR-T治疗也都取得了完全缓解。

斯丹赛的研发管线
西比曼生物科技有限公司
西比曼成立于2009年，专注于打造多元化细胞治疗技术平台-肿瘤免疫细胞治疗技术平台和干细胞技术平台，拥有美国AABB和ISO9001认证的cGMP研发与生产基地，拥有干细胞和免疫细胞技术国际专利10项、中国专利50余项。2014年在美国纳斯达克挂牌上市。
西比曼在CAR-T疗法的临床试验主要集中在I/II期，涉及产品有：
CBM-C19.1：急性B淋巴细胞性白血病
CBM-C20.1：非霍奇金淋巴瘤
CBM-C30.1：霍奇金淋巴瘤
CBM-EGFR.1：实体肿瘤
2015年上半年公司公布的I期临床数据初步显示相对安全、可行和有效。如下图所示：

结语
作为新兴的精准医学治疗手段，以CAR-T细胞治疗为代表的免疫疗法得到了快速发展，普遍被认为是人类最有希望攻克癌症的创新疗法之一。国外机构预测CAR-T细胞治疗的市场空间也将超过1000亿美元，国内情况亦是如此。

杰克情

重磅：接受Celyad公司NKG2D-CAR-T治疗的r/r AML患者获得完全缓解
唔哩头条 今天19:05
今天是2017年10月6日

农历八月十七

医麦客：实体瘤和血液肿瘤并进的细胞治疗公司



2017年10月5日/医麦客 eMedClub/--10月3日，Celyad公司在其官网公布了一则好消息，正在进行的针对复发难治性AML的名为THINK的临床试验中，出现第一个CR（完全缓解）的患者，该结果令人振奋。

Celyad首席执行官Christian Homsy评论说：“我们很高兴地展示了CYAD-01（又名CAR-T NKG2D）的第一个客观临床反应，因为这是复发难治性AML患者第一次达到形态学无白血病状态(MLFS)的基因工程化T细胞治疗。

无预处理导致的淋巴细胞减少，也不需要额外的其他治疗，直接CYAD-01给药。这一成功进一步增强了我们对细胞治疗研发平台和以NKG2D配体作为靶标有效性的信心。我们现在将使用收集到的数据向下一个阶段前进，即在尽可能多的临床环境中加强治疗的反应。“

第一剂量级别：3×10 8 CYAD-01 T细胞，在没有任何预先化疗的情况下回输给三名患有血液癌症的入组患者（两名患有AML，另一名患有多发性骨髓瘤，MM）。一名在莫菲特癌症中心&研究所接受治疗的AML患者在CYAD-01给药后经实现了形态学无白血病状态(MLFS)。

莫菲特癌症中心恶性血液学系助教David Sallman博士评论说：“今天宣布的关于CYAD-01的临床结果证明作为敏感疾病AML的第一个CAR-T疗法具有临床有效性。 靶向AML的有效抗原其实是非常具有挑战的，所以这一结果为那些已经用完治疗选择的AML患者带来了希望。更重要的是，我们观察到没有任何先前的淋巴细胞的增加，突出了使用生理抗原受体的巨大潜力。”

Celyad的临床开发和医疗事务副总裁Frédéric Lehmann博士补充说：“无需进一步治疗，如淋巴结清扫，CYAD-01就能获得持续的反应，证实了治疗复发难治性AML（潜在致命癌症）的潜力中位总生存期在不到4个月。而具有NKG2D受体的CAR-T细胞的概念正在进一步验证。”

1关于复发难治性AML



AML（图片 来源：pathpedia.com）

AML是一类血液癌癌，其特征在于骨髓中异常白细胞的迅速增加，从而影响正常血细胞的产生。绝大多数AML为原发性癌症，且往往伴随细胞遗传学异常改变。在过去40年间，针对该病的标准治疗方案变化不大，对于60岁以上患者5年生存率低于10%。约有70-80%的年轻患者会接受异源造血干细胞移植(HSCT)后可实现症状的完全缓解，然而绝大多数患者最终会旧病复发，五年生存率约在40-50%。

在美国和欧洲每年有超过2万人被诊断为AML，患者确诊中位数年龄约66岁，且总体预后较差。在美国，AML约占因癌症而死亡人数的1.2%。由于AML的发病率随着年龄的增长而增加，随着人口的增长，预计越来越多的人可能会受到这类癌症的影响。

2关于CYAD-01（又名CAR-T NKG2D）

Celyad公司研发的CAR-T NKR-2疗法也是一种CAR-T细胞疗法，但是与通常的CAR-T细胞疗法不同的是这些T细胞中表达的CAR不含有识别肿瘤表面抗原的抗体片段，而是包含着完整的人类NKG2D (Natural Killer Group 2D) 受体。



Tumor Cells NKG2D配体（图片 来源：Nature）

NKG2D受体的配体在正常细胞中不表达或者表达量非常少，但是当细胞受到感染或者发生癌变时，这些配体的表达量会大幅度上升。CAR-T NKR-2细胞中表达的CAR将NKG2D受体与CD3ζ融合，导致当NKG2D受体与它的配体结合时会激活T细胞。

Celyad设计的CAR-T技术优势：

1. T细胞表面的CAR中不携带任何外来的可能引发患者免疫反应的蛋白结构，从而降低了CAR-T细胞被患者免疫系统排斥的可能性。

2. NKG2D受体可以识别表达在大多数实体瘤和血癌细胞表面的8种不同的配体，导致它可以同时靶向多种不同的癌症。

由于NKG2D受体识别的配体种类广泛，CAR-T NKR-2细胞疗法的安全性是一个需要验证的重要问题。Celyad公司去年结束的临床I期试验结果表明CAR-T NKR-2细胞疗法在治疗AML和MM患者时表现出良好的安全性和耐受性。

3关于THINK临床试验

THINK试验是一项国际性、开放性的Phase I阶段研究，主要目的是检验自体移植NKR-2 T细胞在七种顽固性癌症治疗中的安全性与临床管理难度。七种癌症包括五种实体瘤（结肠癌、卵巢癌、膀胱癌、三阴型乳腺癌、胰腺癌）和两种血液瘤（急性髓细胞样白血病AML、多发性骨髓瘤MM）。之所以选择上述癌症为攻克目标，是基于NKG2D在早期临床试验中对这些肿瘤的配体表达非常强烈。

在美国和欧洲同时进行的THINK试验包括两个阶段：剂量爬坡和延伸阶段。在实体瘤和血液肿瘤两组中并行进行剂量递增，而延伸期将独立地评估每一种肿瘤类型。

剂量爬坡设计包括按照体重调整的三个剂量水平：3×10 8、1x10 9、3×10 9的CYAD-01。在每个剂量下，患者以指定剂量连续三次连续给予CYAD-01两周。

迄今为止，THINK试验中已有14例患者用药。已经观察到一个3级和一个4级细胞因子风暴事件，两者都在72小时内缓解。没有剂量限制性毒性（DLT）和与研究产品相关的死亡报告。



2015年4月

CAR-NKG2D进入一期临床试验。

2015年11月

Celyad宣布完成了美国药监局（FDA）一期临床试验的首批群组最后一名患者的30天安全性随访，一 期临床试验旨在评估NKG2D CAR-T细胞疗法治疗患有急性骨髓性白血病（AML）和多发性骨髓瘤（MM）癌症患者的安全性和可行性。

2016年9月

CAR-NKG2D在2种恶性血液瘤患者上顺利完成了单剂量递增一期临床试验，结果获得了良好的安全性以及可行性。

2017年4月

Celyad宣布首位参与THINK(THerapeutic Immunotherapy with NKR-2)试验的实体瘤患者已经进入剂量递增的第二阶段。该患者患有卵巢癌，目前在美国纽约的罗斯韦尔帕克癌症学会接受治疗。在治疗实体瘤的第一阶剂量治疗中，一名胰腺癌患者和两名结肠癌患者成功接受了治疗，无一人出现剂量限制性不良反应。

2017年10月

Celyad宣布正在进行的针对复发难治性AML的名为THINK的临床试验中，出现第一个CR（完全缓解）的患者。

江湖头

近来一直在留意CART的治疗方案，就是不知治疗情况如何！

杰克情

江湖头 发表于 2017-10-6 21:54
近来一直在留意CART的治疗方案，就是不知治疗情况如何！

现阶段如果是复发难治的可以试试，因为通用型CART还未研制出来

杰克情

CAR-T免疫疗法治愈非霍奇金淋巴瘤的患者
2017-10-06 15:25

CART免疫疗法几乎可以用神奇来描述，只需要从患者体内抽血，然后从患者血液中提取T细胞，并对T细胞进行基因编辑和扩增。最后把经过基因编辑的、具有识别和杀死癌细胞的细胞回输到患者体内，整个回输过程只需要十分钟。随后的观察可以看到肿瘤缩小，十天后肿块基本完全消失。一个月后进行PET CT检查显示肿块彻底消失!而且CART免疫治疗不需要联合任何的放疗、化疗、手术或者任何的其他抗癌治疗。
今年8月份，美国食品药品监督管理局批准诺华的CAR-T疗法Kymriah (tisagenlecleucel)上市,用于治疗急性淋巴细胞白血病,这是FDA批准的首款基因治疗药物。目前，CAR-T治疗非霍奇金淋巴瘤再创佳绩!
近期，科罗拉多州的非霍奇金淋巴瘤(李开复、罗京都是此病患者)患者Amy Cheese就收获到这种奇迹。Amy Cheese 是一个有32年教龄的小学老师，因为颈部有肿块就医，被诊断为非霍奇金淋巴瘤，当地医生宣称她仅余一年的生命了。
幸运的是奥马哈的医生和研究人员正在开展一项有望治愈癌症的Cart治疗方法，她参加了内布拉斯加医学院的临床试验，接收了CAR T细胞疗法。 首先，收集患者的血液并分离t细胞。 然后在一个加利福尼亚实验室进行重新设计，并给予回输以打击淋巴瘤。十多天后，肿瘤块消失。在最近的检查中，韦斯博士宣称其"完全缓解"。目前，治疗已经超过6个月，Amy没有任何非霍奇金淋巴瘤复发的迹象。内布拉斯加医学院肿瘤学家Julie Vose博士说:"看起来完全是神话般的神奇。"
今年秋天 - 离开她的工作两年后，Amy Cheese回到了科罗拉多州洛夫兰德三年级课堂。
"我喜欢这样做，我喜欢教学，这是我的灵魂，我很高兴回来，孩子们给了我一个拥抱，说他们很高兴我回来，"她开心地说。
据我们所知，有许多参加临床试验的患者也表现出类似的治疗效果。FDA预计会将CAR-T治疗延续下去。
国内有一名非常晚期的非霍奇金淋巴瘤的患者在麻省总医院接受了CART免疫DPT-RP1药物回输，一个月后， PET CT检查显示癌细胞已经完完全全消失了。患者原来颈部巨大的肿块在药物回输后的第九天几乎完全消失，身体状况也已经大幅度恢复。现在患者已经停止了任何的抗癌治疗。目前正准备回国。而且回国以后也不再需要任何的抗癌治疗了，经过一段时间的体能恢复后就可以完全正常地重新开始新的工作和生活了。

江湖头

杰克情 发表于 2017-10-6 22:36
现阶段如果是复发难治的可以试试，因为通用型CART还未研制出来

谢谢！刚刚做完4疗……。

杰克情

江湖头 发表于 2017-10-6 23:15
谢谢！刚刚做完4疗……。

现在的自体CART很贵，不是一般人考虑的。但是，以后的通用CART就性价比很高了。

江湖头

杰克情 发表于 2017-10-6 22:48
CAR-T免疫疗法治愈非霍奇金淋巴瘤的患者
2017-10-06 15:25

这个方法太好了，神奇，是非霍奇金淋巴瘤的患者的福音阿，支持：普及普及普及

杰克情

CAR-T获批，CAR-NK的春天也悄悄到来

近年来，嵌合抗原受体(CAR)修饰的T细胞(CAR-T)在白血病研究中取得了重大突破，为血液肿瘤患者带来了新的希望。今年7月12日，美国FDA肿瘤药物咨询委员会以10：0的投票结果一致推荐批准诺华（Novartis）CAR-T疗法CTL019用于治疗复发或难治性(r/r)儿童和年轻成人ALL。8月30日，美国FDA批准诺华旗下CAR-T疗法明星药物Tisagenlecleucel（曾用名CTL019）上市，商品名为Kymriah，用于治疗复发/难治25岁以下B细胞急性淋巴性白血病（B-ALL）患者，为特定患者群体带来全新的治疗希望！

CAR技术的诞生研发了CAR-T细胞，还带出了CAR-NK细胞治疗肿瘤这一新思路。CAR-NK沿用了“炮弹+导航”的思路，并将原来的“手榴弹”—T细胞替换为更有杀伤力的“导弹”—NK细胞，从而能够更安全、更有效的杀伤肿瘤细胞。

NK细胞又叫自然杀伤细胞，本身就是一种重要的免疫细胞。和T细胞相比，NK细胞对肿瘤的杀伤力更强，免疫原性更低。经过CAR结构修饰后的NK细胞，能够高效的识别肿瘤细胞，并通过释放杀伤介质、诱导细胞凋亡等多种手段即时杀伤肿瘤细胞。

CAR-T获批，CAR-NK的春天也悄悄到来

CAR-NK技术为何比CAR-T技术更有意义?

第一：CAR-NK细胞具有广谱肿瘤杀伤效果

除了血液肿瘤之外， CAR-NK细胞同样在实体瘤研究中取得显著效果。因为NK细胞表面活化受体NKG2D的配体在大多数恶性肿瘤细胞中表达。因此利用NK细胞表面NKG2D的胞外区直接与CD3ζ结合，同时以DAP10作为第二信号分子，更大程度地增强NKG2D的表达，放大下游的活化信号，这样的设计在急性淋巴细胞白血病、前列腺癌和横纹肌肉瘤等多种恶性肿瘤细胞系中杀伤效果明显。

第二：CAR-NK细胞可规模化生产

CAR-T细胞的制备，需要从患者自身抽取血液分离T细胞进行改造，而晚期肿瘤患者自身免疫细胞弱化，分离出的细胞状态较差，增值速度较慢，在培养的过程中可能出现细胞死亡的情况。正常的培养周期是30天，这对于癌症患者无疑是非常漫长的过程。而CAR-NK细胞，是由稳定的细胞株改造而来，细胞状态稳定，质量均一，从而解决了从病人抽血、个性化制备的局限，可以大规模生产，增强了治疗的通用性和简易性，有望改变传统免疫治疗繁杂的模式，使其成为药品一样现成的易得治疗方式，实现“off-the-shelf”的概念。

第三：CAR-NK细胞可激发患者体内长效继发免疫

CAR-NK细胞可以即时、大规模杀伤肿瘤细胞，并使凋亡的肿瘤细胞大量释放多种肿瘤抗原(neoantigens)，从而激活树突状抗原递呈细胞、杀伤T细胞和T记忆细胞。因此CAR-NK细胞，不仅起到短期大量杀伤肿瘤的作用，还有长效激发免疫的作用。

第四：CAR-NK技术的治疗费用可负担的起

据外媒报道，CTL019定价47.5万美元每位患者。这一价格使它成为最昂贵的癌症治疗产品之一。CAR-NK细胞可以大规模培养，缩减了治疗成本，真正成为一项普通人也能享受的“平价”免疫细胞治疗技术。

全世界都在为攻克癌症不断努力，每一次技术突破都让人们看到了更多希望。目前已有靶向多种血液肿瘤和实体瘤抗原的CAR-NK在体外实验和动物模型中取得显著效果，随着CAR-T技术的获批，CAR-NK技术也逐步迈向临床，我们相信，CAR-NK技术很快也会在治疗实体瘤、简化免疫治疗等方面实现新的突破。

杰克情

重磅！全球第二个CAR-T疗法获批上市！
Yescarta（KTE-C19，axicabtagene ciloleucel）是Kite Pharma公司开发的一种靶向CD19的CAR-T疗法。FDA正式批准其用于治疗在接受至少2种其它治疗方案后无响应或复发的特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。值得一提的是，Yescarta是首款获批用于治疗特定类型非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的基因疗法。

弥漫性大B细胞淋巴瘤（Diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是成人中最常见的NHL。美国每年约有72000例NHL新病例被确诊，其中，DLBCL占了约三分之一。此次，Yescarta被批准的适应症包括DLBCL、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、高级B细胞淋巴瘤（high grade B-cell lymphoma）以及由滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL。

Yescarta的安全性和有效性在一个包含100多名复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者的多中心临床试验中得到了验证。Yescarta治疗后的完全缓解率为51%。此前，FDA曾授予Yescarta优先审评资格、突破性疗法认定以及孤儿药认定。

在毒性方面，Yescarta治疗可能会导致严重的副作用，其中包括了针对细胞因子释放综合症和神经系统毒性的“黑框警告”。这两种副作用都可能是致命的。其它的副作用包括严重感染、低血细胞计数和免疫系统变弱。

为了进一步评估长期的安全性，FDA要求制造商进行了一项有关患者接受Yescarta治疗的上市后观察性研究。



作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。简单来说，这类疗法是从患者体内分离出T细胞，在体外对T细胞进行改造，为其装上能够特异性识别癌细胞的“导航”——嵌合抗原受体（CAR）后，再将这类“改装后的CAR-T细胞”进行扩增，回输到患者体内，发挥特异的抗癌作用。

2017年无疑已成为CAR-T疗法发展中至关重要的一年。尽管不如免疫检查点抑制剂发展的那么“顺风顺水”，但最终，这类突破性的治疗方案还是登上了“抗癌舞台”。除了血液学肿瘤治疗，业界对其治疗实体瘤也有很大的期待。

有分析称，CAR-T疗法未来的市场空间预计在350亿-1000亿美元之间。目前，国际上走在前列的公司包括诺华、Kite Pharma、Cellectis、Juno等。此外，包括辉瑞、施维雅、新基、吉利德等巨头也在积极介入这一领域。其中，同样是在8月底，吉利德宣布以119亿美元现金收购Kite Pharma，此次Yescarta的获批对吉利德来说必然也是利好消息。

FDA连续批准两款CAR-T疗法上市势必会给这一领域的公司带来更大的信心。未来，CAR-T领域的竞争将会更加激烈。我们期待这种激烈的竞争能够使CAR-T疗法在安全性、适应症、价格以及产业化等方面有新的突破，使这类疗法能够造福更多的患者。

杰克情

以CAR-T为代表的免疫治疗将面临着在上市后迅速实现规范化和规模化，以完成商业化、真正走入市场的迫切需求。
以往，传统的人工生物制造成为行业普遍面临的高成本、低效率、质量把控难以稳定的三大难题。
好消息是，在CAR-T疗法接连上市的同时，也有一些前沿的生物科技公司为支持和改进CAR-T疗法技术，在提高效率、降低成本和保障品质稳定性上做出努力，并取得了积极成果。
近期，博雅控股集团旗下美股上市公司赛斯卡医疗在7月28日和10月3日接连宣布获得美国专利和商标局授予的两项创新专利，攻克了免疫治疗面临的三大行业性难题，解决了免疫治疗商业化面临的细胞制备速度、成本和一致性的重大挑战。

△博雅控股集团旗下CA-TXpress®平台接连获得两项美国专利和商标局授予的创新专利
两项专利均用于支持博雅控股集团旗下的CAR-TXpress®平台。CAR-TXpress®平台是博雅控股集团旗下赛斯卡医疗自主研发的CAR-T制备自动化解决方案，该平台将包括T细胞的分离、纯化、培养、洗涤以及单盒式自动冷冻保存（-196摄氏度）和检索在内的各个重要免疫细胞制备工序整合成自动化流程，成为全球第一个能实现规模化细胞制造和控制（CMC）自动化制备的技术平台。
据了解，CAR-TXpress®平台所使用的专利创新技术，可采用微泡从复杂的细胞混合物中分离出特定细胞，并适用于低密度表面抗原细胞的自动化分离，解决了当前细胞制备领域面临的主要技术挑战。在免疫治疗中，如何从血液、骨髓等细胞混合物中分离出稀有的、治疗所需的关键靶细胞，并且能够保证无菌及保持细胞的活力，是免疫治疗结果的稳定性保障，也因此成为免疫治疗商业化推进的关键。
通过CAR-TXpress®平台，博雅控股集团将可为CAR-T疗法和CAR-NK疗法的开发和商业化提供全套自动化细胞制造和控制（CMC）解决方案。这套自动化解决方案，能够降低商业制造成本，减少人工操作的误差，将大大提高免疫治疗产品的重复性制造和快速、持续以及安全开展的可能，在保证细胞纯度的前提下进行CAR-T制备，可助力于CAR-T疗法迅速完成商业化。

△滚蛋吧！肿瘤君！博雅控股集团将与正在进行CAR-T疗法研发的前沿生物科技企业共同努力，发展免疫治疗技术，拯救更多患者
“细胞药物正在崛起，未来高效的自动化CMC制备将成分水岭。”博雅控股集团董事长许晓椿博士表示。“造福患者是CAR-T技术的最终价值所在，新一代CAR-T制造工艺能够使CAR-T技术价值最大化，这不仅是制药公司的追求，也是整个人类的期望。”
CAR-T疗法的不断上市令人欣喜，并值得祝贺，我们希望诸如诺华、凯特、Juno、Bluebird等正在进行CAR-T疗法研发的生物科技企业更快获得进展，为更多患者带来福音，也期待诸如博雅控股集团这样拥有专利前沿技术，能够支持CAR-T治疗更好更快地实现商业化的企业在行业内开展广泛的合作，支持CAR-T疗法以更低的价格、更稳定的质量走入市场，拯救更多的患者。