套细胞淋巴瘤最新靶向药介绍

蜕变2014

前言：
癌症（恶性肿瘤）和艾滋病一直是医疗界两大最头痛最难攻克的禁区，传统的治疗癌症的方式都是化学疗法（简称化疗），
化疗就是用一些对身体有巨大毒性的化学药水注入体内，杀死体内活性程度高，增殖速度快的细胞。而这些细胞不仅仅是肿瘤
细胞，还包括人体很多正常细胞，所以毒副作用相当大。一小部分人甚至倒在了强化疗后骨髓抑制期的并发感染上（注意只是
一部分而且是强化疗，别望而生畏）。
靶向药是利用肿瘤独特的细胞特性，专门针对肿瘤细胞研制的化学制剂（抗体），他们靶点明确，只攻击肿瘤细胞，毒副作
用非常小，治疗效果却非常好。靶向药的出现逐渐改变了化疗曾经一同天下的局面，美罗华等优秀靶向药的出现，大大提升了
化疗方案的有效率，降低了副作用。虽然目前为止靶向药还不能完全取代化疗在肿瘤治疗上的主导地位，但是随着更多更新的
优秀靶向药的出现，肿瘤治疗的天平已经慢慢向靶向药倾斜。
套细胞淋巴瘤以顽固和难缠著称，传统化疗无法治愈，容易复发。靶向药在这类型治疗上取得了较大的进步，以依鲁替尼
为代表的靶向药在套细胞和慢淋上都显示出了神奇的有效率，而二代依鲁百济神州 BGB-3111 和 Acalabrutinib（ACP-196）更
是套细胞和慢淋靶向治疗的佼佼者。较好的克服了一代 BTK 抑制剂的耐药（从靶点机理推测）和偏大的副作用，有效率更高。
随着更多的更新的靶向药面世，以套细胞淋巴瘤为代表的的恶性肿瘤将逐渐被一一攻克，不再是让人们谈癌色变的不治之症。
随着越来越多优秀的靶点和靶向药的出现，对于淋巴瘤来说，化疗将不再是第一选择，靶向治疗很快能将套淋当成高血压一样
的慢性病一样实现长期有效控制甚至是治愈，这一点我非常有信心，医患同心，战胜病魔，让我们拭目以待！！
一、来那度胺
来那度胺的化学结构与沙利度胺相似。尽管来那度胺的确切作用机制目前尚不十分清楚，但人们已经知道来那度胺具有免疫调节及抗新血管
生成作用。经口服给药后，来那度胺迅速吸收入体内。体外实验显示，来那度胺血浆蛋白结合率约为 30%。约有 2/3 的来那度胺以原形随尿液排
泄，其消除半衰期约为 3 小时。[2] 本品与地塞米松合用，治疗曾接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤的成年患者。[2] 来那度胺是一种免疫调节
剂，其单药对复发/难治侵袭性 NHL 患者的疗效已在两项  II 期研究（ NHL-002 和 NHL-003）中得到评估。 NHL-003 研究的一项最新分析显示，
在复发/难治 MCL 亚组（57 例可评估），发现单药来那度胺组的 ORR 为 35%，中位缓解持续期为 16 个月，mPFS 约 9 个月。 在一项较大型多
中心 II 期研究（MCL-001）中，按照独立中心的评估，使用硼替佐米后复发或硼替佐米治疗无效的患者（n=134；中位 4 次既往治疗）采用来那
度胺单药治疗的 ORR 为 28%，中位缓解持续时间为 16.6 个月。中位 PFS和 OS 分别为4 个月和 19 个月[1]。
Copanlisib 是德国拜耳公司研发的淋巴瘤新药，一种 PI3K 阻滞剂。本试验适应症是复发惰性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤。
二、硼替佐米
硼替佐米是一种蛋白体抑制剂, 是最早被批准用于对复发/难治 MCL 患者的新药。根据来自对复发/难治 MCL 患者（ N=155； n=141 例可评
估）进行单药硼替佐米治疗的 PINNACLE 试验的数据，目前已经获得 FDA 批准用于治疗曾行至少一次既往治疗的复发性 MCL 患者。在该试验
中，硼替佐米治疗后的客观缓解率（ ORR ）为 33%（ CR 占 8%），中位缓解持续时间 9 个月，所有患者的中位至进展时间（mPFS）为 6 个
月，中位总生存期（mOS）为 23.5 个月[1]。   
硼替佐米是最早被批准应用于复发/难治 MCL 的新药，可以单药或联合利妥昔单抗或化疗应用。单药治疗有效率达 33%，CR/CRu 为8%，中位
缓解持续时间（DOR） 9.2 个月，中位 PFS 期 6.5 个月。硼替佐米治疗失败的患者可选择来那度胺或依鲁替尼治疗
去年 2015 年在新英格兰杂志上发表了一个最新的研究，也就是应用蛋白酶体抑制剂硼替佐米，联合 RCAP 方案，形成了一个 VR-CAP 方案，对
比 RCHOP 方案的临床研究。这个临床研究有这样几个特点：第一个它是针对套细胞淋巴瘤当中那些不适合移植的病人；第二个它是一个大的临
床研究，病例数达到了 489 例这样的研究；另外是一个全球的研究。这个临床研究当中，VR-CAP 方案当中的话，用万珂替代了 RCHOP 方案当
中的长春新碱，目的是减少它的神经毒性。那么 VR-CAP 方案对比 RCHOP 方案，到目前来讲，通过随访了 40 多个月的情况，无论是在 CR 率
上、总体反应率上、中位的不治疗时间上、中位的反应持续时间上，以及 PFS、OS 上，联合万珂硼替佐米的 VR-CAP 方案都明显的优于 RCHOP
方案。同时它的副作用又没有明显的增加。因此这个临床研究的报道，最后是这样的。目前来讲，针对那些不适合移植的这一部分病人，VR-CAP
方案是目前的一个首选的治疗方案。那双靶向联合治疗，除了 VR-CAP 方案，也就是用硼替佐米万珂联合 RCHOP 方案之外的话，还有就是对于
那些老年的病人还有一个方案，就是应用来那度胺联合美罗华，都是靶向药物，不应用化疗药物，形成的叫 R2 方案。应用这个方案用于治疗复
发难治的套细胞淋巴瘤也同样取得了很好的疗效，总体反应率达到了 90%以上。 现在 BTK 抑制剂伊布替尼也用于套细胞淋巴瘤的治疗，在复发难治的套细胞淋巴瘤上取得了一个比较好的疗效。单药伊布替尼治疗复发难治的套
细胞淋巴瘤，总体反应率达到了 68%，CR 率达到了 21%；27 个月的中位随访，PFS是 13 个月，总生存的话OS 是 22 个月。在这个基础上又
应用了伊布替尼联合美罗华双靶向治疗，双靶点来治疗复发难治的套细胞淋巴瘤，这样初步的疗效总体反应率达到了 88%，获得了 CR率 44%这
样一个良好的疗效。
在这 10 年当中淋巴瘤的治疗取得了突飞猛进的进展。一是化疗强度的提高，同时也由于靶向药物的应用。那目前为止，不是单靶向药物，还有
双靶向药物的联合应用，使得淋巴瘤的治疗获得了极大的提高。因此我在这里鼓舞淋巴瘤的病人，一定要坚定信念，随着治疗的进展，你们的疾
病会获得很大的治愈、很大的提高。希望你们充满信心，迎接新药带来的更大的疗效、更高的益处。
三、美罗华
美罗华（利妥昔单抗）是全球第一个被批准用于临床治疗非霍奇金淋巴瘤（NHL）的单克隆抗体。经中国食品药品监督管理局（SFDA）批准，美罗
华可用于：联合 CHOP 方案 8 个疗程治疗侵袭性（弥漫大 B 细胞）淋巴瘤联合 CVP 方案8 个疗程一线治疗惰性（滤泡性）淋巴瘤治疗复发或化疗耐
药的惰性 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤。
美罗华的活性成分为利妥昔单抗，美罗华单抗是一种嵌合鼠/人的单克隆抗体，美罗华抗体与纵贯细胞膜的 CD20 抗原特异性结合。此抗原位于前
B 和成熟 B 淋巴细胞，但在造血干细胞，不成熟 B 细胞，正常血浆细胞，或其他正常组织中不存在。  
美罗华中的利妥昔单抗对应的抗原表达于 95%以上的 B 淋巴细胞型的非何杰氏淋巴瘤，此抗原在与抗体结合后，CD20 不被内在化或从细胞膜上脱
落。CD20 不以游离抗原形式在血浆中循环，因此，也就不会与抗体竞争性结合。利妥昔单抗(美罗华)与 B 淋巴细胞上的 CD20 结合，并引发B 细
胞溶解的免疫反应。细胞溶解的可能机制包括补体依赖性细胞毒性(CDC)和抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)。此外，体外研究证明，美罗华利妥
昔单抗可使药物抵抗性的人体淋巴细胞对一些化疗药的细胞毒性敏感。
四、依鲁替尼
依鲁替尼是一个 BTK 的小-分子抑制剂。依鲁替尼与在 BTK 活性位点中的半胱氨酸残基形成共价键，导致 BTK酶活性的抑制。BTK 是 B-细
胞抗原受体(BCR)和细胞因子受体通路的信号分子。 BTK 的作用是通过 B-细胞表面受体信号导致对 B-细胞交易，趋化，和黏附所需通路的激活。  非
临床研究显示依鲁替尼抑制恶性 B-细胞增殖和在体内生存以及在体外细胞迁移和底物黏附。很少有像依鲁替尼那样的实验性新药能够如此成功。
依鲁替尼在一项临床试验中获得了有史以来最令人印象深刻的总体应答率。在 MCL 试验中，依鲁替尼显示出 68％整体应答率，中位缓解持续时
间为 17.5 个月。其联合治疗整体应答率高达 71％，并且 26 个月后约有75％患者仍处于无进展状况！
在一项 I 期剂量递增研究中，发现伊布替尼即使长时间给药（＞6 个月）也耐受性良好，无限制剂量毒性且无明显骨髓抑制，3或 4 级不良事件不
常见。一项多中心 II 期研究的结果已经发表，其评估了伊布替尼（持续每日给药直至发生疾病进展）对复发或难治性 MCL 患者（ n=115）的疗效，包括既往使用硼替佐米治疗过的患者。在 111 例可评估患者中，在分析时估算的中位随访时间为 15 个月。患者的 ORR 为 68%，  CR 占 21%。
中位缓解持续时间为 17.5 个月。在既往接受过硼替佐米治疗的患者亚组中（n=48）， ORR为 67%， CR 占 20%。延长治疗持续时间好像可以
提高缓解率。所有接受治疗的患者的中位 PFS 估算值约为 14 个月。中位 OS 尚未达到，18 个月时的 OS 率估算值为 58%。该研究显示伊布替
尼单药产生持久缓解，并伴有较好的毒性范围。基于这些数据， FDA 最近已批准伊布替尼（口服 560 mg，每日一次）用于曾接受过至少一次既
往治疗的 MCL 患者的治疗[1]。
从上面这些数据可以看到新药的单药治疗效果，伊布替尼的客观缓解率为 68%，相比硼替佐米 33%，来那度胺 28%，体现出了明显的优势，给
复发/难治 MCL 患者带来了新希望。
除了单药治疗，关于新药联合方案的研究也正在进行，如苯达莫司汀联合利妥昔单抗方案、来那度胺联合利妥昔单抗、硼替佐米联合 RhyperCVAD，
加或不加利妥昔单抗等方案。一项 II 期研究发现伊布替尼联合利妥昔单抗治疗 Ki-67＞50%的复发/难治 MCL 患者有较好的反应率[2]。
2017 年最新 NCCN指南新增对于＞65 岁 MCL 患者，如果的侵袭性不是特别强，可以使用改良的 R-HyperCVAD 方案治疗，如果在诱导治疗时
采用伊布替尼联合利妥昔单抗方案，可以减少此方案维持治疗的周期[1]。新药因为其独特的作用靶点，较轻的毒副作用，是一线治疗的有力补充，
我们期待它们在治疗中更多的发挥优势，为患者带来获益。
依鲁替尼最新 5 年随访数据公布：越早使用，生存获益越大_搜狐健康_搜狐网   http://www.sohu.com/a/120640934_464396
艾伯维还启动了依鲁替尼联合其他抗癌药的临床疗效评估，其中包括其旗下白血病新药 venetoclax(ABT-199)。 Severino 先生宣称，非常“看好” 依
鲁替尼/ ABT-199 联合治疗方案，由于两者药物作用机制完美互补，可有效阻抗许多恶性血液病的进展。
http://drug.39.net/a/151214/4742768.html
http://www.sohu.com/a/122307400_422701 依鲁替尼和 TGR-1202联合治疗癌症效果显著
强生于今年 9 月向 FDA 递交了依鲁替尼治疗 CLL 初治患者的相关试验数据。若该适应症再获批准，依鲁替尼有望晋级 CLL 临床一线治疗方案。
目前，美国大约有 11.5 万人口罹患血癌，每年约 1.6 万新增病例。两家公司表示，期望 2016 年第一季度能传来依鲁替尼适应症扩展的监管利好
消息。
   除了以上三种适应症外，两家巨头已着手开展依鲁替尼其他肿瘤适应症的临床疗效考察，包括：
   I期临床：实体瘤
   II期临床：多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞性白血病、边缘带淋巴瘤、移植物抗宿主病
   后期临床：弥漫性大 B 细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、胰腺癌
   此外，艾伯维还启动了依鲁替尼联合其他抗癌药的临床疗效评估，其中包括其旗下白血病新药 venetoclax(ABT-199)。Severino 先生宣称，
非常“看好” 依鲁替尼/ ABT-199 联合治疗方案，由于两者药物作用机制完美互补，可有效阻抗许多恶性血液病的进展。
依鲁替尼购买须知 http://m.house086.com/m/post/71875?from=app  
五、ABT-199
维奈托克[1]  (Venetoclax[2]  )是一种实验性 B 细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂。BCL-2 是一种可阻止一些细胞（包括淋巴细胞）凋亡的
蛋白，该因子在发生于淋巴结、批准和免疫系统其他器官中的癌细胞高度表达。venetoclax旨在选择性抑制 BCL-2 因子的功能，恢复细胞的通讯
系统，让癌细胞自我毁灭，以达到治疗肿瘤的效果。
ABT-199[1]  (Venetoclax[2]  )与普通癌症药物不同，是一新型药物，通过攻击一种被称作为 BCL-2 的重要蛋白起到治疗癌症的作用。BCL-2 是最
早发现的细胞死亡调节 BCL-2 蛋白家族的成员之一。它与许多的癌症类型，以及一些精神疾病和自身免疫性疾病相关。在癌症中，人们认为它充
当了一种抑制子，可以帮助癌细胞抵抗癌症治疗药物。
澳大利亚白血病协会报告，澳大利亚研究的治疗慢性淋巴细胞性白血病（CLL）新药 ABT-199 的临床试验结果显示，本来恢复无望预后极差的
CLL 病人在药品试验中获得了 84％的响应率和 23％的治愈率。
该试验在彼得·麦卡勒姆癌症中心，皇家墨尔本医院和沃尔特伊丽莎研究所开展。该研究小组发现了如何„关闭„癌细胞，从而帮助一些本无望治愈
的病人从长期强化治疗中解放出来，得到治愈的希望。
ABT-199 作用于恶性 CLL 细胞蛋白 Bcl-2。Bcl-2 蛋白保护恶性 CLL 细胞使之恶性繁殖。每天服用一片 ABT-199，可关闭 Bcl-2 蛋白，使 CLL 恶
性细胞自然死亡，因此相当于有效地杀死了癌细胞。
来源：维奈托克说明书：
http://mp.weixin.qq.com/s?__biz= ... 3&chksm=1b5687a
62c210eb0ee5b4f09c2311d545fdf04899b84eb91b18032139816622f24d4f6167ece&mpshare=1&scene=23&srcid=0421hjRR0Ry32Zoai9xiJA
an#rd 六、Acalabrutinib（ACP-196）
ACP-196 是第二代布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，该药物可以通过永久性结合 BTK 来发挥作用，BTK 是一种特殊蛋白的一部分，而
这种特殊蛋白可以从 CLL 细胞表面将信号传递细胞核中的基因，从而促进癌细胞生存和生长，通过阻断 BTK，药物 acalabrutinib 就可以抑制 CLL
细胞的生长信号，直至促进癌细胞死亡。
Acalabrutinib 连获三罕见病适应症
   去年 12 月阿斯利康花费巨资 40 亿美元收购私营药企 Acerta Pharma BV55%股权，现在看来是非常明智的，因为其关键药 acalabrutinib 收
获欧洲药监局授予孤儿药资格，其估计上市后销售峰值可达 50 亿美元！
   Acalabrutinib 在欧洲连连告捷，已经连续收获三个孤儿药适应症，分别针对慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、套细胞
淋巴瘤（MCL）和淋巴浆细胞性淋巴瘤。孤儿药是被授予治疗罕见疾病的药物，在欧洲罕见病的定义是不足万分之五的人群患病。
   阿斯利康医药总裁 Sean Bohen 称，欧洲药监局授予 acalabrutinib 三个个孤儿药适应症充分体现了公司合并 Acerta 的“长远战略”眼光。公司
在治疗各种血癌方面已有清晰的战略，那就是开发一流的药品。
   Acalabrutinib 的早期临床数据结果也令人欣喜。最近发表在新英格兰医学杂志上的 I/ II 期临床试验结果显示，慢性淋巴细胞白血病患者用药
应答率达到了 95%，而慢性淋巴细胞白血病是成人白血病中最为常见的一种。
   其良好的临床效果使其有望成为治疗 CLL 的重磅药，并和由艾伯维公司和罗氏公司联合开发的 Venetoclax进行有力竞争。该药物是一种实
验性 B 细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂。BCL-2 是一种可阻止一些细胞（包括淋巴细胞）凋亡的蛋白，该因子在发生于淋巴结、批准和免疫系
统其他器官中的癌细胞高度表达。venetoclax旨在选择性抑制 BCL-2 因子的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，以达到治疗肿瘤的
效果。如果 Acerta Pharma 的抗癌药物得到了美国和欧洲监管当局的批准，那么阿斯利康可以行使其 30 亿美元购买 Acerta Pharma 剩余45%股
权的权利。为实现 2023 年年销售额 450 亿美元目标，阿斯利康正在寻求重磅药物。通过企业兼并与收购获得新药可以帮助公司跨过专利悬崖和
仿制药竞争的泥潭。阿斯利康面临重磅胃药埃索美拉唑 Nexium 和降脂药物瑞舒伐他汀钙 Crestor 的专利悬崖，但是同时公司治疗非小细胞肺癌
药 Tagrisso 也于去年 12 月获批上市，而 Acalabrutinib 也将成为补强其新药管线的一员猛将。
阿斯利康 ACP-196 美国 FDA 已经接受了其血癌新药 acalabrutinib 的申请，并授予它优先审评资格。

蜕变2014

自己整理的治疗，不能独享，供广大病友参考！！

866277262

感谢分享，真是好人啊。

小暴

整理不错，辛苦，就是数据有出入，希望再更正吧

wyvern

还有正在临床试验的CART-T疗法，以及基因疗法，只要坚持下去，都是有希望的！

蜕变2014

wyvern 发表于 2017-8-17 20:02
还有正在临床试验的CART-T疗法，以及基因疗法，只要坚持下去，都是有希望的！
...

有道理，还真忘记把免疫疗法放进去～

蜕变2014

小暴 发表于 2017-8-17 17:35
整理不错，辛苦，就是数据有出入，希望再更正吧

那里？麻烦指出，一般我没找到根据的都是有备注的～

小暴

蜕变2014 发表于 2017-8-18 16:40
那里？麻烦指出，一般我没找到根据的都是有备注的～

现在bgb3111国内是一期临床，而且是测试安全性等，他的国际首期临床不是在美国是在澳大利亚

蜕变2014

小暴 发表于 2017-8-18 16:45
现在bgb3111国内是一期临床，而且是测试安全性等，他的国际首期临床不是在美国是在澳大利亚
...

这个你问问帮主，我专门找他合适的

小暴

蜕变2014 发表于 2017-8-18 16:53
这个你问问帮主，我专门找他合适的

我都拿到试验合同了还骗你啊

小暴

自己看图片

蜕变2014

小暴 发表于 2017-8-18 17:15
我都拿到试验合同了还骗你啊

你想多了，这个应该是招募公告和合同不一致，谢谢你提供的信息

坚信明天会更好

谢谢分享，学习看看

顽一石

学习了，谢谢楼主

Terry007

谢谢分享