经典霍奇金淋巴瘤的成人放疗方案及免疫治疗药物

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霍奇金淋巴瘤（HL）是一种淋巴系统的恶性肿瘤，多发生于北美、西欧，我国发病率相对较低。男性发病率高于女性，随着年龄的增加逐渐升高。

HL的诊断主要依靠病理。经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）以HRS细胞为主要特征，但HRS细胞数量较少，存在于大量的淋巴细胞、组织细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、浆细胞、纤维细胞等反应性免疫细胞环境中。它们产生的炎症性细胞因子形成了肿瘤微环境，促使肿瘤逃避了机体对增殖的控制和免疫监视，成为了炎性症状相关的霍奇金淋巴瘤发生的基础。

经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）染色体9p24.1/PD-L1/PD-L2的改变增加PD-1配体表达，但由于经典型霍奇金淋巴瘤中恶性细胞数目较少，无法采用高通量基因组分析，可以采用FISH方法解决了检测问题。

目前，标准一线化疗方案可有效治疗经典型霍奇金淋巴瘤（cHL），但某些患者尤其是诊断时存在不确定预后因素（包括B症状、巨大包块、晚期或结外病变）的患者仍会复发。但随着越来越多治疗方案不断完善，治疗效果更加有效，研究人员建议根据患者的年龄、合并症、病变部位（结节或器官）、化疗敏感性及治疗目的（长期疾病控制 vs 异体SCT）对患者进行个性化治疗。

随着单一化疗或放化疗联合的应用，新诊断为局限期经典型霍奇金淋巴瘤cHL患者的3-5年无进展生存率（PFS）有了很大幅度提升。但是现实的治疗中，将近50%的经典型霍奇金淋巴瘤cHL患者经ASCT后再次复发。移植后诱使疾病复发的因素包括先前治疗的数量、未达完全缓解（CR）、首次缓解持续时间<12个月、卡氏量表评分<90和结外受累。早期报道的ASCT治疗后复发患者的中位总生存期（OS）<1年。最近的数据表明，OS可能接近2年。

经典霍奇金淋巴瘤的常用成人化疗方案

新疗法盘点

对于霍奇金淋巴瘤患者预后来说，仍然有一些患者无法耐受或不能得到很满意的疗效。随着新的研究也有了更多的药物。

针对肿瘤细胞或微环境的靶向药物提供新希望

新药brentuximab vedotin (SGN-35)是以HRS细胞表面高表达的CD30分子为靶点的单克隆抗体，携带细胞毒性化合物MMAE，当其与CD30结合，MMAE通过内吞作用在细胞内释放，造成微管破坏，细胞死亡，从而消灭肿瘤细胞。

根据一项Ⅱ期临床研究，将该药用于自体干细胞移植（ASCT）后复发的患者，结果显示3年OS率和PFS率分别达73%和58%，5年OS率和PFS率分别达41%和22%。另一项Ⅲ期试验用于ASCT后的巩固治疗，brentuximab vedotin（BV）组与安慰剂组的3年PFS率分别为61%和43%。因此，美国FDA扩大批准了该药对具有复发或进展风险的患者ASCT后的巩固治疗，新加坡也批准该药物的使用。

另外一些研究将BV与传统化疗方案联合作为一线治疗。在这些研究中，brentuximab vedotin虽然表现出了较好的疗效和可行性，但其相对较大的毒性，仍是亟需解决的重要问题。目前，还有一些将BV与其他靶向药物联合的试验正在进行。

PD-1免疫抗体成为新的治疗方向

PD-1免疫抗体是一种单克隆抗体，可以封闭患者细胞毒性T细胞上的抑制性受体，如（PD-1）抑制剂，激活T细胞，特别是那些被HRS细胞上PD-L1和PD-L2抑制的T细胞。一旦存在于肿瘤细胞上的HLA-1识别了环境中的非本体性抗原，被激活的细胞毒性T细胞便会杀灭肿瘤细胞。

基于一项Ⅱ期试验用纳武单抗Opdivo治疗BV和ASCT失败后复发或进展的患者，结果显示其ORR为66%，9%患者达到CR，58%患者达到PR，6个月的PFS率为77%。因此，2016年，美国FDA批准了纳武单抗Opdivo用于经BV和ASCT治疗后复发进展的患者，新加坡随后也批准了纳武单抗针对经典霍奇金淋巴瘤cHL的适应症。

2016年12月美国圣地亚哥举行的第58届美国血液病学会（ASH）年会上公布了PD-1免疫疗法Opdivo联合靶向抗癌药Adcetris（brentuximab vedotin）治疗复发性或难治性（R/R）经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的一项正在开展的I/II期临床研究的首批数据。

42例患者，其中29例可评估缓解。研究中，患者每3周接受一次Adcetris+Opdivo联合治疗，连续治疗4个周期。在完成第4个周期治疗后，患者有资格接受自体造血干细胞移植（ASCT）。该研究中，患者平均年龄37岁，大多数患者（88%）在接受标准一线治疗方案ABVD（阿霉素[adriamycin]，博来霉素[bleomycin]，长春新碱[vinblastine]，氮烯咪胺[dacarbazine]）后病情进展或复发。

Adcetris是一种靶向CD30蛋白的抗体-药物偶联物（ADC），CD30蛋白是经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的明确生物标志物，在肿瘤生长和存活方面发挥重要作用。Opdivo是一种程序性死亡蛋白1（PD-1）免疫检查点抑制剂，旨在利用机体的免疫系统帮助恢复抗肿瘤免疫反应。将靶向治疗药物Adcetris与免疫系统激活疗法Opdivo联合用药是一种很有潜力的新治疗策略，两者具有协同作用，有望提高经典霍奇金淋巴瘤（cHL）的治疗效果。

此次公布的初步结果令人信服，支持了这种无化疗组合方案的进一步临床探索。详细数据如下：

（1）可评估缓解的29例患者中，26例（90%）实现客观缓解，包括18例（62%）完全缓解和8例（28%）部分缓解；1例（3%）病情稳定，2例（7%）病情进展。

（2）入组的42例患者中，所有患者（100%）接受了一剂或多剂Adcetris+Opdivo治疗，12例（29%）仍在治疗，28例（67%）已完成治疗，2例（5%）在治疗结束前停止治疗。在数据分析时，9例（21%）启动自体造血干细胞移植（ASCT），2例在进行ASCT之前接受了一种替代抢救治疗。初步分析显示，Adcetris+Opdivo组合对干细胞动员（stem cell mobilization）和定植（engraftment）没有影响。

2017年3月14日，FDA批准PD-1抗体之一派姆单抗Keytruda用于治疗难治性经典霍奇金淋巴瘤的成人及儿童患者，或经过三线及其后治疗的复发患者。

此次血癌的获批基于一项名为KEYNOTE-087的临床试验，招募了210名患者，22%患者完全缓解，47%患者部分缓解，中位反应持续时间为11.1个月！

临床试验：招募了210名患者，其中58%患者对上一治疗方案耐药，35%患者属于难治型。中位随访时间为9.4个月。完全缓解率达到22%，部分缓解率是47%。总缓解率（ORR：PR+CR）达到69%。中位反应持续时间达到11.1个月！

副作用：5%的患者由于副反应终止治疗。26%中途中断治疗。5%患者因为副反应需系统的激素治疗。最常见的副反应为乏力（26%）、发热（24%）、咳嗽（24%）和骨骼肌肉痛（21%）、腹泻（20%）和红疹（20%）。16%的患者出现严重的副反应，常见的为肺炎、发热、呼吸困难、移植抗宿主病（GVHD）和带状疱疹。2名患者因疾病进展外原因死亡：1名为异体移植后继发GVHD，1名因为感染性休克。