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Nature杂志10月20日在线发表了一项抗癌药物研究领域新成果，来自澳大利亚Walter and Eliza Hall Institute的研究人员发现，一种名为S63845的化合物能够高亲和度结合在MCL-1蛋白的BH3结构域结合区域，并通过诱导线粒体途径细胞凋亡的产生而杀死MCL-1依赖性肿瘤细胞。该研究表明，MCL-1可作为一种有效的靶点来开发治疗诸如急性髓性白血病、淋巴瘤及多种实体瘤（黑色素瘤等）等多种癌症的新型疗法。



细胞凋亡是一种进化保守性的细胞程序性死亡方式，用来清除冗余的或对机体产生潜在危害的细胞；而抑制凋亡过程对肿瘤细胞的产生、发展及药物抗性的产生都极为重要。BCL-2家族蛋白在线粒体途径的细胞凋亡过程中扮演了极为重要的角色。针对该家族成员BCL-2,BCL-XL/BCL-W (navitoclax, ABT-263)，BCL-2 (venetoclax,ABT-199)所开发的小分子抑制剂已展现出临床应用潜力，同时表明BH3类似物可直接激活肿瘤细胞的凋亡过程。

MCL-1基因是BCL-2基因家族成员之一, 在多种肿瘤组织及细胞系中表达量上调, 对细胞凋亡调节和肿瘤的发生发展起重要作用，能够让癌细胞逃过程序性细胞死亡过程。迄今为止，科学家们尚未获得可作为抗癌药物的MCL-1抑制剂化合物；仅有的抑制性分子在细胞内活力极弱，目前只作为一种化学工具用在体外试验中。



在该项研究中，科学家采用基于NMR技术的片段筛选及后续结构基础上的药物筛选相结合策略，最终发现S63845是一种高效并具有选择性的MCL-1抑制剂。生化试验表明S63845通过直接抑制MCL-1活力而激活BAX/BAK依赖性的细胞凋亡，从而杀死肿瘤细胞。在随后的体内外试验中，该化合物对多种血液系统恶性肿瘤表现出很高的活性，包括多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病和原发性AML等，并且不会杀死正常细胞。而在实体瘤中展开的试验表明，同促癌基因类激酶抑制剂的联合用药会增加肿瘤细胞对BH3-mimetic类药物的敏感性。

对于抗癌药物研发而言，细胞毒性是制约化合物进入临床阶段的重要因素之一。在该论文中，研究人员还利用小鼠探讨了S63845对机体的毒性。在有效抗肿瘤剂量（25mg/kg）下，小鼠只有某些类别的白细胞微弱下降，而心脏、肝脏、肾及骨骼肌器官组织等未观察到任何组织形态学变化。以上结果表明S63845不仅能够有效抑制多种类型的癌症，还能够在一定剂量下被正常的细胞所耐受。

领导该项研究的Olivier Geneste博士表示：该项临床前研究揭示了MCL-1作为抗肿瘤靶点的潜在成药性，我们认为它是一个非常有价值且极具挑战的靶点，近期我们或将发起开发MCL-1抑制剂类抗肿瘤药物的临床研究。

洪飞

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