恶性淋巴瘤的综合治疗 --中国医学科学院肿瘤医院

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恶性淋巴瘤的综合治疗

    恶性淋巴瘤的临床表现有局部表现和全身表现。局部表现包括淋巴结肿大，绝大多数首先发生在颈部或/和锁骨上淋巴结，也可首先侵犯结外淋巴组织或器官。90%的HL病人以体表淋巴结肿大为首发症状。HL和惰性淋巴瘤的淋巴结增长缓慢，高度侵袭性淋巴瘤者增长迅速。恶性淋巴瘤的肿大淋巴结经抗炎、抗结核治疗后，可以有所缩小，甚至出现自行消退的现象。比较常见的侵犯部位有咽淋巴环、鼻腔、纵隔，当肿瘤增大到一定程度时可以压迫气管、肺、食管、上腔静脉，出现干咳、气短、吞咽不顺和上腔静脉压迫综合征等。腹部主要侵犯腹膜后、肠系膜及盆腔淋巴结，盆腔淋巴结肿大者多同时伴有腹股沟淋巴结肿大。侵犯胃肠道、肝脾时，可出现消化不良、腹部不适等，随之可出现呕血、黑便、腹部包块、贫血、消瘦等症状，严重时可导致梗阻或穿孔。皮肤侵犯可表现为皮肤结节，皮肤表面呈淡红色或暗红色皮肤结节，可伴有疼痛，肿块可以破溃或糜烂。恶性淋巴瘤的骨髓侵犯表现为骨髓受侵或合并白血病，多属疾病晚期表现之一，绝大多数为NHL。
AAAA恶性淋巴瘤常见的全身症状有发热、盗汗、体重减轻、皮肤瘙痒、乏力等。约10%的HL首发表现为全身症状，发热可表现为午后低热或周期性发热。恶性淋巴瘤诊断时10～20%可有贫血，乳酸脱氢酶(LDH)升高与肿瘤负荷及不良预后相关。

一、恶性淋巴瘤的综合治疗
AAAA早在上世纪50年代中国医学科学院肿瘤医院就制定了以综合治疗为模式的方向。今天，综合应用现有的方法诊断、防治肿瘤已经深入人心，为广大国际国内学术界所接受。著名肿瘤学家孙燕院士根据吴桓兴、金显宅和李冰等前辈肿瘤学家的想法写下了肿瘤综合治疗的定义：“根据病人的机体状况，肿瘤的病理类型、侵犯范围(病期)和发展趋向，有计划地合理地应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率和改善病人的生活质量”。
AAAA这个定义重视病人机体和疾病两个方面，不排斥任何有效方法，对我们的临床实践有重要指导意义。充分发挥中医辨证论治、扶正祛邪的指导思想，提高综合治疗的水平，是我国人民对世界医学做出的重要贡献。事实上，在临床肿瘤学中多数重大进展都和综合治疗分不开。
AAAA恶性淋巴瘤同样强调综合治疗。首次治疗的成功与否对恶性淋巴瘤的预后起到至关重要的作用，治疗前必须充分了解病人的年龄、机体状态、病理类型、临床分期、肿瘤负荷等因素，准确评估预后，明确治疗目的，制定有计划的合理的综合治疗方案，以达到最好的治疗效果。
AAAA恶性淋巴瘤的治疗以化疗为主，虽然近年来放射治疗在恶性淋巴瘤治疗中所占的比重有所下降，但仍然是局限期患者重要的治疗手段之一，即使对于进展期的患者，局部残存病变的放射治疗仍然具有重要的临床意义。多数情况下手术只是一种诊断方法，用以获取病理标本，少数情况下，如原发于胃肠道的淋巴瘤发生或可能发生梗阻、穿孔，则常首先需要外科手术切除，而睾丸淋巴瘤，手术也可以作为综合治疗的一部分。近年来迅速发展起来的靶向治疗及生物治疗，例如干扰素、集落刺激因子、针对特异性抗原的单抗类、小分子药物等，以及自体造血干细胞支持下的高剂量化疗、新的抗肿瘤药物的应用，使恶性淋巴瘤的疗效有了明显的提高，治疗也更趋向于个体化，患者的生活质量受到了更多的重视和保证。目前HL已经成为可治愈的疾病，NHL的总体长期无病生存率也超过了50%。
AAAA化疗是采用具有细胞毒性的化学药物治疗恶性肿瘤的一种有效手段。现代化疗治疗肿瘤的历史并不长，但发展迅速，1946年人们采用氮芥治疗淋巴瘤标志着现代化疗的开端，迄今为止已开发了上百种抗肿瘤药物，并且还不断有新药出现。化疗的发展，使得淋巴瘤成为了少数几种可以被治愈的恶性肿瘤之一。经常用于淋巴瘤治疗的药物有十余种，几种药物联合组成方案，能够最大限度的提高疗效，减轻毒性。化疗是淋巴瘤的主要治疗手段，除了部分早期霍奇金淋巴瘤，几乎所有的淋巴瘤都需要化疗。
AAAA放疗是利用放射性同位素或者人工产生的高能量射线能够穿透人体组织并且杀伤细胞的特性来治疗肿瘤。近年来放疗技术取得了迅速的进步，使得治疗精确度大大提高，对正常组织的损伤进一步减少。放疗曾经在淋巴瘤的治疗中占有非常重要的地位，对于早期淋巴瘤有很好的疗效，但对于晚期肿瘤，或者一些恶性度高的淋巴瘤类型，效果很差，单独放疗不能治愈。目前放疗往往与化疗配合，适用于早期淋巴瘤，或局部肿块较大时，或化疗后有肿瘤残存时。
AAAA淋巴瘤是对化放疗较敏感的肿瘤，理论上通过增加药物或放疗的剂量有可能大大提高疗效，但是人体对治疗的强度有一定的承受限度，不能随意增加剂量。其中最主要的限制因素就是骨髓抑制，表现为白细胞减少、贫血、血小板减少，进而导致发热、出血等不良反应，严重者会引起死亡。可喜的是造血干细胞移植技术（通常称为骨髓移植）的出现使得高剂量治疗成为了现实，并且在淋巴瘤的治疗中扮演着重要角色，成为提高某些类型淋巴瘤或复发淋巴瘤疗效的一种重要手段。但造血干细胞移植支持下的高剂量治疗也会带来更高的治疗风险和经济负担，例如感染、出血、脏器的损伤等，因此需要合理选择病人，由有条件的医院完成。
AAAA靶向治疗和生物治疗也是淋巴瘤重要的治疗手段，是近年来发展最快的领域。顾名思义，靶向治疗比化疗、放疗具有更明确的治疗靶点，例如针对B细胞淋巴瘤细胞表面CD20抗原的利妥昔单抗（R），能够只杀伤B细胞和淋巴瘤细胞，提高了疗效，而毒性远低于普通化放疗，其衍生药物还有放射性核素标记的抗CD20单抗等。生物治疗的概念更加广泛，可以说凡是能调动身体内部的各种积极因素来对抗肿瘤的手段都属于生物治疗，例如干扰素，扶正培本的中医药等。除此之外，还有基因治疗、疫苗治疗等也都正在处于积极的探索中。近年来不断有新的有效药物上市，给广大患者的治疗带来了更多希望。

二、HL的治疗
AAAA根据不同病期和预后因素，HL患者将采取不同的治疗策略。
AAAA目前局限期（Ⅰ/Ⅱ期）HL的治疗原则主要决定于病人的预后因素，临床上根据淋巴结受侵部位数、年龄、大肿块、大纵隔、血沉和B症状等将局限期HL划分为预后好早期HL和预后不良早期HL。对于预后好的局限期HL考虑综合治疗或单纯放疗，预后不良局限期HL必须做化疗加放疗的综合治疗。综合治疗和单纯放疗比较，显著改善了无病生存率，但未改善总生存率。单纯放疗后复发可以被化疗成功挽救治疗。由于HL是可以治愈的恶性肿瘤，目前的研究重点在于不增加疾病死亡率的前提下，降低治疗引起的并发症。这些研究包括综合治疗时减少照射剂量和照射靶区，寻找有效和毒性少的化疗方案，并减少化疗周期。
AAAA进展期（Ⅲ/Ⅳ期）患者则以全身化疗为主，放疗主要应用于化疗前大肿块或化疗后残存肿瘤的治疗。HL最常用的一线化疗方案是ABVD和StanfordⅤ，剂量增加的BEACOPP方案可作为晚期高危患者治疗的选择。MOPP方案对长期生存者有明显的生殖毒性，目前已很少应用。
AAAA对于复发或难治HL解救治疗，治疗方案选择的原则应该根据复发的类型和既往治疗时的情况。既往没有接受过化疗的患者，ABVD等一线化疗方案可以取得满意的效果。首次化疗结束后缓解时间超过1年的复发患者，应用一线治疗时使用过的化疗方案仍然能够取得良好的效果。一线诱导化疗失败或者首次缓解后短时间内复发，则解救方案不应该包括既往使用过的药物。如果条件允许，解救治疗后应该行自体造血干细胞支持下的高剂量化疗。
三、NHL的治疗 (DELE)

四、小结 (DELE)

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挑战霍奇金

三、NHL的治疗
AAAA随着人们对非霍奇金淋巴瘤生物学行为认识的深入、有效药物的不断出现以及综合治疗的合理实施，使NHL的总体治疗效果有了很大的提高。NHL是一类病理特征、生物学行为、临床过程等非常不均一的肿瘤，其治疗难有统一的模式，需要根据病理类型、分期等因素制定个体化的治疗方案。对于某些特殊类型或特殊部位的NHL，例如MALT淋巴瘤、原发中枢神经系统淋巴瘤等，则采用一些相应的治疗方法。对于近年来认识才较清楚的或新鉴别出的病理类型，其最佳的治疗方法和效果还有待进一步研究和观察。临床实践中常根据各类NHL 的侵袭性和预后的不同将它们归为不同类别，例如分为惰性、侵袭性和高度侵袭性淋巴瘤，同类别采取相对较为一致的治疗措施。
（一）慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤
AAAA慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是同一个疾病的不同发展阶段，治疗原则相同。绝大部分CLL/SLL患者伴有骨髓和/或外周血受侵，只有极少数仅表现为SLL。Ⅰ/Ⅱ期患者可以采取局部放疗或观察，伴有下列情况时应该考虑治疗，包括出现临床症状、肿块威胁脏器功能、血细胞减少、肿块巨大、病情持续进展、病理类型发生改变或病人要求治疗。Ⅲ/Ⅳ期患者除上述情况外，如果伴有自身免疫性的血细胞减少或反复发作的感染，也是治疗的指征。
AAAA目前的常规治疗不能治愈CLL/SLL，应该鼓励病人参加合适的临床试验。完全或部分缓解后通常随诊观察，后续治疗只限于某些临床研究，如造血干细胞移植或美罗华的维持治疗。
（二）滤泡淋巴瘤
AAAA滤泡淋巴瘤（FL）分为1、2、3级，这里主要叙述1、2级滤泡淋巴瘤的治疗原则，3级滤泡淋巴瘤的治疗原则与弥漫大B细胞淋巴瘤相同。
AAAA1、2级滤泡淋巴瘤治疗方案的选择取决于初诊时的病变范围。不伴有巨大肿块的局限期（Ⅰ/Ⅱ期）患者受累野放疗就有可能治愈，局部放疗后复发或初始治疗无效时，需按广泛期对待。Ⅲ/Ⅳ期的患者一般情况下可以采取观察等待，因为目前无确切证据表明全身化疗可以延长患者的总生存期，但当出现下列情况之一时应该进行治疗，包括：有临床症状、肿块威胁脏器功能、淋巴瘤导致的血细胞减少、诊断时伴有巨大肿块、病情持续进展和/或患者要求治疗、有可参加的临床研究方案。
AAAA长期以来CVP方案被认为是滤泡淋巴瘤的标准一线化疗方案，近年的研究结果显示，化疗方案中加入利妥昔单抗可以改善初治或复发滤泡性淋巴瘤总的缓解率、完全缓解率和无进展生存率，但仍然缺少改善总生存的明确证据。利妥昔单抗对复发和难治惰性淋巴瘤的单药有效率近50%，用于一线治疗的总缓解率为70%，20%达到完全缓解。一线治疗后美罗华维持治疗可明显延长惰性淋巴瘤患者的无进展生存期。
AAAA干扰素联合化疗可延长生存期，但应注意剂量不宜过小，应与强度较大的化疗联用，与化疗同时使用优于维持治疗。
AAAA除I/II期患者之外，滤泡淋巴瘤目前仍然是不可治愈的疾病，所以治疗时应充分考虑到患者的机体状况和肿瘤造成的危害，慎重权衡治疗可能给患者带来的风险和收益，避免不适当的治疗。
（三）边缘区淋巴瘤
AAAA边缘区淋巴瘤(MZL)包括：粘膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）、结内边缘区B细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤。MALT淋巴瘤最常发生的部位是胃，大多数发生于肺、甲状腺、涎腺、眼眶的惰性淋巴瘤都属此型。通常均表现为惰性，大多为局限的Ⅰ/Ⅱ期，很少远处播散。
AAAA胃MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌感染相关，抗幽门螺杆菌治疗可以使2/3的局限期胃MALT淋巴瘤达到完全缓解，但远期复发是必须注意的问题，所以应该长期随诊。局限期胃MALT淋巴瘤抗幽门螺杆菌治疗无效或疗后复发者行胃及周围淋巴结放疗可以治愈，并且能够保留胃的功能。局部放疗失败后可考虑化疗±利妥昔单抗，化疗方案的选择与1、2级滤泡淋巴瘤相同，上述治疗无效的局限期患者应该选择外科手术。
AAAAIII/IV期患者临床并不常见，治疗原则与滤泡淋巴瘤相似，治疗指征包括：有临床症状、胃肠道出血、威胁脏器功能、大肿块、病情持续进展、患者要求治疗、有可以参加的临床研究方案。一般采用化疗，特殊情况下可以考虑局部放疗。
（四） 弥漫性大B细胞淋巴瘤
AAAA弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是成人最常见的淋巴瘤。可以根据患者年龄、一般状况ECOG评分、临床分期、结外受侵部位数目以及乳酸脱氢酶(LDH)是否升高等做出预后判断。近年来分子生物学和免疫组化研究发现在弥漫大B 细胞淋巴瘤中某些特殊基因的表达有预后价值。具有正常生发中心B细胞特征者较活化B样细胞生存率高，此后多项研究确认活化B样细胞表型是不良预后因素。
AAAA50%的DLBCL通过常规治疗可以治愈，局限期（Ⅰ/Ⅱ期）和进展期（Ⅲ/Ⅳ期）应该采取不同的治疗策略，即使局限期患者，也需根据是否伴有巨大肿块（≥10cm）和结外病变而采取不同的治疗。
AAAA预后良好的局限期患者给予3～4周期的R-CHOP方案联合受累野放疗。如果具有不良预后因素，则行6～8周期的R-CHOP方案治疗并可考虑受累野放疗，也可以给予3～4周期R-CHOP方案联合受累野放疗。伴有巨大肿块或局部结外病变的患者则应给予更强的治疗，包括6～8周期的R-CHOP方案和受累野放疗。晚期患者的治疗原则取决于预后因素的评估,低或低中度危险的患者,给予6～8周期的R-CHOP方案治疗，这适用于所有年龄组的患者。高中危或高危者，如果条件允许，应该进行高剂量化疗联合自体造血干细胞移植或参加其它合适的临床研究方案，否则建议给予6～8周期的R-CHOP方案治疗。
AAAA复发或耐药者应选择非交叉耐药的化疗方案行解救治疗， 达CR或接近CR后行高剂量化疗联合自体造血干细胞移植作为巩固治疗，巨大肿块处的放疗可在自体造血干细胞移植前或后进行。不适合高剂量化疗联合自体造血干细胞移植者可选择个体化的治疗，移植后复发者应参加临床试验或选择个体化的治疗。
AAAA尽管与弥漫大B细胞淋巴瘤相比,间变大细胞淋巴瘤和外周T细胞淋巴瘤具有明显不同的自然病程和复发的高危因素，但是对于这两种类型的淋巴瘤目前还缺少特异的治疗方案,所以也遵循DLBCL的治疗原则，只是对于CD20阴性的患者不使用利妥昔单抗。

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（五） 套细胞淋巴瘤
AAAA套细胞淋巴瘤是新近才确立的B细胞淋巴瘤类型。患者的年龄大，常表现为IV期，对化疗常有较好的反应，但缓解维持的时间短，预后差。目前对初治和复发的套细胞淋巴瘤都无标准的治疗方案，联合美罗华的化疗如R-CHOP和R-HyperCVAD等治疗都有很高的缓解率，但最终都会复发，需要对新药和新的治疗方法进行研究。一些靶向药物、放射免疫药物用于套细胞淋巴瘤治疗的临床研究正在进行中。如蛋白酶体抑制剂，治疗复发的套细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤有效，利妥昔单抗与针对肿瘤微环境的沙利度胺联合治疗难治复发的套细胞淋巴瘤，总的有效率为81%。
AAAA对造血干细胞移植治疗套细胞淋巴瘤进行过广泛的研究。目前认为在完全缓解后早期进行造血干细胞移植巩固治疗是可行的，可显著延长晚期患者的无进展生存时间。移植时联合美罗华也可延长无进展生存时间。
AAAA自体干细胞移植失败者可用异基因移植进行解救，缓解率高和复发率低，并可利用移植物抗淋巴瘤效应。
（六） 高度侵袭性淋巴瘤
AAAA伯基特淋巴瘤 ( Burkitt’s lymphoma )和淋巴母细胞淋巴瘤通常生长迅速，易侵犯结外器官，特别是骨髓和中枢神经系统，即使对于早期的患者也应以全身治疗为主。
AAAA伯基特淋巴瘤目前没有标准的治疗方案，诱导化疗中可以考虑加入利妥昔单抗。应采用强烈的化疗方案，包括高强度的烷化剂、蒽环类药物、鞘内注射、高剂量MTX。伯基特淋巴瘤分为低危组和高危组，前者的腹部病变可以完全切除或只有孤立的结外病变，并且LDH正常，这些患者可以采用CODOX-M或HyperCVAD方案化疗；而高危组患者除采用 CODOX-M/IVAC或HyperCVAD方案化疗外，在CR后还应考虑巩固治疗。
AAAA淋巴母细胞淋巴瘤的治疗目前采用类似于急性淋巴细胞白血病的治疗方案，包括诱导缓解、巩固、维持治疗几个阶段，化疗后如果不行维持治疗则复发的危险性增高，鞘内注射可以降低中枢神经系统复发的危险。化疗方案可以选择HyperCVAD、VCR/PDN诱导后强化治疗、高剂量Ara-C或MTX、Ara-C联合高剂量MTX。国外研究采用HyperCVAD方案的3年无病生存为66％，总生存率为70％。
AAAA成人淋巴母细胞淋巴瘤达到缓解后应用大剂量化疗或自体造血干细胞移植治疗，3年无复发生存为55%，总生存为56%，认为在第一次完全缓解后应用自体移植较传统的巩固维持治疗有减少复发风险的趋势。与自体移植相比，异基因移植的复发率较低，但是高的治疗相关死亡率抵消了这种优势。
四、小结
AAAA通过充分合理利用现有的治疗手段和开发新的有效药物，目前恶性淋巴瘤的疗效已经获得了明显提高。大部分早期HL通过化放疗综合治疗可以获得治愈，今后研究的方向是怎样合理利用现有方法的优势和缺陷，在保证和改善疗效的前提下，减轻近期和远期的治疗毒性。对于晚期的惰性NHL，目前的治疗手段，包括新药和靶向治疗药物均没能改变总体生存率，但可以明显延长无瘤期，这对于增强患者的治疗信心也是非常重要的。侵袭性和高度侵袭性NHL通过综合应用化疗、单抗、放疗等手段，超过一半的患者也可能获得治愈。复发和难治患者的治疗是个需要重点研究的领域，这部分病人往往长期疗效较差，除了解救化疗、放疗外，髙剂量治疗联合造血干细胞移植巩固治疗的地位是肯定的。一些新的化疗药物和靶向药物已经在淋巴瘤的治疗中显示出了疗效，但它们能否确立在综合治疗中的地位，尚需进行大量规范的临床研究。

我愿世人皆无病

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wubiao1999

挑战霍奇金 发表于 2012-8-20 16:52
（五） 套细胞淋巴瘤
AAAA套细胞淋巴瘤是新近才确立的B细胞淋巴瘤类型。患者的年龄大，常表现为IV期，对化 ...

其实我想知道弥漫大B一期的整体治愈率是多少