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发表于 2016-3-20 22:16:52
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来自： 中国河北
暗号 发表于 2016-3-20 22:13 
已经活检了，在湖南长沙湘雅检查的
在WHO淋巴与造血组织分类（第4 版）中，将淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）定义为一种包含小B淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和浆细胞的肿瘤，常侵犯骨髓，少数侵犯淋巴结和脾脏，同时不符合其他伴小B淋巴细胞样肿瘤的诊断标准。而华氏巨球蛋白血症（WM）为侵犯骨髓且分泌单克隆性IgM的LPL，LPL 中大部分为WM。
从定义中可知LPL/WM是一种兼具B淋巴细胞、浆细胞特点的特殊类型淋巴瘤。大规模的家系调查、高通量技术的应用使得LPL/WM 的发病机制研究有了新的突破，在此，我们结合近两年的相关研究总结分析LPL/WM发病机制的研究进展。
1. 病因学：
WM的具体致病因素尚不明确，但WM发生既具有一定的遗传学内在因素，亦与环境因素具有显著相关性。WM一般呈散在发病，但亦有不少学者认为其发病有家族聚集现象，18.7% 的WM患者有家族史，其一级亲属患有WM或其他的B 淋巴细胞增殖性疾病，而且，有家族史的WM 患者发病年龄更小，骨髓浸润程度更重。
瑞典Kristinsson 等调查了2 144 例LPL/WM患者［包括1 539 例WM（72%）和605 例LPL（28%）］、8 279 名匹配的对照者、6 177 名患者一级亲属和24 609 名对照者一级亲属的疾病谱。
LPL/WM患者一级亲属较普通人群一级亲属发生LPL/WM、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和IgM 型意义未明的单克隆免疫球蛋白血症（MGUS）的危险度提高了20、3、3.4 和5 倍。
患有MGUS的患者其发展成为WM的概率比普通人群高46 倍，其一级亲属发生WM的危险度比普通人群高10 倍，提示遗传因素在WM的发病中发挥一定作用。
来自美国和瑞典的4 个大系列的病因学调查结果表明，HCV感染者发生WM的概率较普通人群高3 倍，其他感染性因素，如立克次体肺炎、败血症、肾盂肾炎、鼻窦炎、带状疱疹和流行性感冒等亦可提高WM的发病率
患有自身免疫性疾病如系统性硬化病、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血、风湿性多肌痛、巨细胞性动脉炎的患者其患WM的概率增加。有意思的是，家庭成员中出现以下疾病者亦会增加其LPL/WM 的风险：干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血。
提示自体或外来抗原对B 淋巴细胞的长期刺激是WM的一个重要发病原因。基础研究显示，WM患者对IGHV基因片段的使用存在明显偏颇性，IGVH3使用频率明显升高，提示抗原选择压力可能为WM的重要致病因素。这亦提示环境因素如抗原选择是WM发生的重要驱动因素。
2. WM的细胞起源：
WHO 淋巴与造血组织分类（第4版）中将WM的细胞起源定义为可能是滤泡后向浆细胞分化阶段的B细胞。WM细胞表达记忆B细胞抗原如mIgM和CD27；WM患者中B细胞的IGHV基因突变分析显示几乎所有的WM患者均具有IGHV基因突变，提示WM细胞起源于经过体细胞高频突变而未经过类别转化的B细胞。
基于以上事实，认为WM细胞起源于生发中心后的记忆B细胞。依据IgD 的表达情况，CD27+IgM+的记忆B细胞可分为两群：一群为传统的生发中心后记忆B细胞（CD27+IgM+IgD-B细胞），即B2 细胞，这群细胞仅占记忆B细胞的1%；
而另外一群为非传统的记忆B细胞（CD27+IgM+IgD+B细胞），主要为边缘区B细胞和B1细胞，以及少量生发中心来源的B细胞，亦称为自然效应性（Natural effector）B细胞。鉴于WM细胞常常为IgD 阴性，故推测WM起源于生发中心后的记忆B细胞。
但最近的研究对这个观点提出了挑战，认为WM细胞可能起源于自然效应性记忆B细胞。首先，对自然效应性记忆B细胞的IGVH的基因使用偏颇性分析发现，VH3区的使用频率明显高于转化的B 细胞，而VH1 区的使用频率明显低于对照的转化B 细胞，这种IGVH 基因的使用偏颇性与WM高度相似。
其次，自然效应性B细胞除了表达IgD 外，还表达其他的活化共刺激分子，如CD80、CD180和穿膜蛋白活化物（TACI）。其中CD180参与调节抗原刺激下的B细胞活化。
而TACI 通过B细胞刺激因子（BAFF）和增殖诱导配体（APRIL）分别参与B细胞增殖和分化，以及记忆B细胞、浆细胞的长期存活。无论是CD180 还是TACI 分子发挥作用，其共同的下游途径均依赖MYD88蛋白的活化。
而近期的研究表明，90%以上的WM患者存在功能获得性的MYD88 L265P 位点突变，导致其相关信号通路的持续活化。因此，WM细胞和自然效应性记忆B细胞存在功能上的一致性。
3. 细胞分子遗传学改变：
早期应用常规染色体核型技术发现WM 最常见的染色体改变为6q-，发生率为40%~50%［1］。其他细胞遗传学异常包括13q14（13%）、18 号染色体三体（11%）、4 号染色体三体（8%）、p53 基因缺失（8%）和ATM 基因缺失（8%）。
6q-虽然是WM最常见的遗传学改变，但却不是WM的特异性改变，在其他B淋巴细胞淋巴瘤如边缘区淋巴瘤（MZL）、CLL以及多发性骨髓瘤（MM）中均有发现。
然而，4 号染色体三体在WM中相对特异，尚未在其他B细胞淋巴瘤中发现，其在疾病发生发展中的作用尚不明确。与MM不同的是，涉及IgH 基因的14q32 易位在WM中发生率很低（＜3%）。
6q21 缺失与WM发病之间的关系尚不十分清楚，研究显示定位于6q21 的BLIMP- 1 的功能异常可能与其发病相关。BLIMP-1 是一个肿瘤抑制基因，它是调节B淋巴细胞增殖分化的主要基因，促进成熟B 淋巴细胞向浆细胞分化。
该基因的部分或全部丢失会导致B淋巴细胞恶性转变，从而导致如WM等恶性淋巴增殖性疾病发生。应用高通量的微阵列比较基因组杂交（aCGH）和单核苷酸多态性（SNP）技术发现80%以上的WM患者均有≥3 种细胞遗传学异常，除6q-外的其他常见细胞遗传学异常包括：6p 的获得（17%），几乎同时与6q-出现；13q14-（10%）以及14q32-（7%）。
并发现新的最小缺失区域所累及的基因，如6q 的PRDM1、AIM1 和TNFAIP3；13q 的microRNA15a 和microRNA16-1；14q32 的TRAF3。
应用aCGH技术检测了55例LPL 患者（其中WM 42 例）的基因组学改变，WM中最常见的异常为6q-，发生率为41%，最小缺失区域包括6q21（PRDM1）和6q23.3- q24.1（TNFAIP3），13q14 中包括MIRN15A和16-1 在内的最小缺失区域发生率为10%。
获得性异常中以18 号染色体和6p 的全部或部分获得最常见（12%），其次为3q13.3-q28 获得（10%）、8q 获得（10%）和Xq27-q28 获得（10%）。
有意思的是发现了NF-κB信号通路负向调节基因TRAF3和TNFAIP3的双等位缺失和（或）单亲二倍体的失活性突变，这种异常与WM中NF-κB 靶基因的转录活性增强显著相关。
在非WM的LPL患者中，6q-的缺失率亦达61%，且70%的患者存在NF-κB信号通路的异常，进一步证实LPL和WM为同一类型的淋巴瘤，NF-κB信号通路在LPL/WM发病机制中发挥重要作用。
最近，Treon 等应用第二代高通量测序技术检测30 例LPL/WM患者全基因组序列，发现所有患者均具有MYD88L265P 位点突变，并随后在54 例WM患者中进行验证，49 例（91%）WM患者具有该突变，另外，在3 例非WM的LPL 患者中亦均检测到该基因位点突变，再次支持两者为同一疾病起源。
然而在10 例MM患者（包括2 例IgM 型MM）未检测到MYD88基因突变，46 例MZL患者中，仅3 例（7%）检测到该基因突变。其中2 例具有广泛的骨髓侵犯并分泌单克隆性IgM，在临床上与WM 具有重叠性。
在21 例IgM 型MGUS中，仅2 例（10%）检测到MYD88 基因突变。作者认为MYD88 L265P 位点突变可能为LPL/WM特征性改变，可作为其诊断与鉴别诊断的依据。随后多个研究进一步证实MYD88 L265P位点突变广泛存在于WM患者，突变率波动于86%~100%，但IgM 型MGUS中MYD88 L265P 位点突变率提高到47%~87%。
进一步研究显示，MYD88 突变的患者具有更高的血清IgM水平，更低的IgA、IgG水平和更重的骨髓侵犯。
我们知道，IgM型MGUS可发展为WM及其他B细胞淋巴瘤，1 年累积发生率1.5%~3%，伴有MYD88基因突变的IgM 型MGUS较未突变患者发展为WM的风险增高，5 年和10 年的累积发生率分别为14%和45%，而未突变的患者仅为2%和14%。
因此，可以推断MYD88 L265P 突变是WM的基础性遗传学改变。那么是什么因素导致了WM中MYD88基因突变呢？
研究者在同一群患者中同时检测了IGHV 基因和MYD88基因突变，发现MYD88基因突变与IGHV基因突变相关，且和IGHV3基因片段使用密切相关，提示抗原选择可能是导致MYD88基因突变的原因之一。MYD88 基因L265P 突变后如何发挥功能呢？
MYD88是Toll 样受体和IL-1 受体信号通路下游的关键信号分子，负责其下游NF-κB信号的活化，MYD88 L265P 位点突变可导致该信号通路的持续性活化，从而参与WM的发生、发展。
体外实验显示，MYD88 L265P 位点突变可促进肿瘤细胞生长并促进细胞
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