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BTK抑制剂的出现，对于慢淋治疗来说，是一个里程碑式的进展。它让很多病友获得了长期的疾病控制，生活质量也大大提高。 但也正因为它的重要，病友们心里始终悬着一件事——耐药。
“万一耐药了怎么办？”“是不是就没路了？”“我该怎么早点发现？”“怎么能不耐药呢？”这些问题，在淋巴瘤之家APP论坛的病友讨论中，经常看到。 我们特别理解这种担忧。所以这次，我们非常高兴能邀请到北京大学人民医院的杨申淼教授，就BTK抑制剂耐药判断以及后续治疗选择这个话题，和杨教授进行了一次深入的请教。
希望能为慢淋（慢性淋巴细胞白血病）的病友们，寻找到一份能让大家踏实下来的答案。
第一百三十六期 BTK抑制剂耐药评估及后续治疗选择
1 慢淋患者用BTK抑制剂，最终都会耐药吗？ 这确实是个有点沉重的话题。BTK抑制剂承载了太多期望，长程治疗的数据也确实带来很多鼓舞。但必须承认，有一部分患者会发生“获得性耐药”。 什么叫获得性耐药？简单说就是“不用药不耐药，用了药，因为持续暴露，后面才出现了耐药突变”。 为了让大伙儿更容易理解，可以打一个比方：身体里就像一片杂草，其中可能有一株是天生就耐药的，一开始混在里头看不出来。用BTK抑制剂，就像是喷洒除草剂，所有敏感的杂草都被清除了，唯独那株耐药的草，没了竞争对手，开始疯长，最后占据了整个地盘。这个过程就叫“克隆演变”。所以有时候，耐药后的慢淋和初治时的慢淋，可能已经不是一个病了。 至于大家最关心的耐药时间，如果把所有发生耐药的病人统计起来，中位时间大概在两到三年左右。但需要强调：绝大多数病人不会产生耐药！不是说到两三年大家就一块都耐药了，不是这样的。更多的病友会持续获益，比如最早用伊布替尼的一线治疗数据，现在已经看到了九年、十年以上，都非常稳定。所以，千万不要过度焦虑。
2 BTK抑制剂耐药，就等于无药可医了吗？
那也不是！这个问题可以很肯定地回答。虽然常用的共价BTK抑制剂（比如伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼、阿可替尼）耐药机制都差不多，最典型的就是C481S位点突变，或者下游的PLCγ2突变，导致药物控制不住肿瘤了。 但这绝不意味着无路可走。现在有很多选项。
# 第一条路：非共价结合的BTK抑制剂（比如匹妥布替尼） 它能克服最常见的C481S位点突变。因为BTK抑制剂都需要在那个位点上结合上BTK激酶才能工作，位点突变就结合不上了。但这类新药不需要那个位点，所以能继续发挥作用。目前的数据看，大概还有60%的患者有效，疗效能持续一年半左右。 # 第二条路：BCL-2抑制剂（比如维奈克拉、利沙托克拉、索托克拉） 今年可以说是BCL-2抑制剂的大年，一下子来了很多新药。它的作用机制和BTK抑制剂完全不一样，不靠抑制BTK通路，而是通过干预抗凋亡机制，直接清除肿瘤细胞。BTK抑制剂做不到的深度缓解，尤其是微小残留病（MRD）的清除，BCL-2抑制剂可以做到。 # 第三条路：BTK降解剂（比如BGB-16673） 这是一个更新的武器。它是直接给这个蛋白打上“标记”，然后送进细胞里自带的“垃圾处理厂”（蛋白酶体）里，彻底降解掉。没有了这个激酶，信号通路自然就断了。所以它能克服目前共价和非共价BTK抑制剂的耐药问题。
3 如何早期发现BTK抑制剂可能耐药了？
耐药最直接的感受，就是“原来没有了的包块又回来了”：淋巴结以前缩小的现在又大了/原来吃药缩回去了的脾脏又慢慢长大了/血常规里原本降下去的淋巴细胞又升高了。 出现这些信号，就是在提醒我们，可能要耐药了，疾病有进展的迹象了，一定要警惕。
4 发现异常信号，能马上停药吗？
这个问题必须用最重的语气跟病友们说：绝对不可以擅自停药！ 见过太多这样的病友了，自己觉得“药没用了，还挺贵，干脆不吃了”。结果呢？停药时间不长，再来医院的时候状态极差——严重的肝脾肿大、淋巴结肿大、淋巴细胞飙升，还出现了明显的贫血、血小板减少。 为什么？BTK抑制剂只是个抑制剂，不是清除剂，它就像给一匹烈马拴了一根缰绳。不管这匹马是不是有点“不服管”，至少这根缰绳能拦着它，不让它跑得太快。 如果自己把缰绳扔了，那匹马就会疯狂地跑起来。让后线治疗会非常棘手。比如想用BCL-2抑制剂，肿瘤负荷高会特别担心发生肿瘤溶解综合征；想参加临床研究，血小板太低可能无法达到入组的要求。 一定要记住！ 直到找到有效的下一线治疗，并且和医生沟通好、衔接上之后，才能停用现在的药。
5 发现异常信号，第一步该做什么？
第一步，也是最重要的一步：赶紧联系你的慢淋医生！ 医生会帮助判断两件事： 第一，是不是真的耐药？ 因为有时候感染也会引起淋巴结肿大或血象波动，这种通过抗感染治疗就能恢复。如果排除了感染，确实是肿瘤在增殖，那就要考虑耐药了。 第二，评估后续该怎么办。 如果病情进展不快，时间窗口比较宽裕，医生会安排一些检查，比如二代测序，看看有没有特殊的耐药基因突变。同时会评估目前的肿瘤负荷、血象、骨髓造血功能、器官功能等等。这些检查结果，就是为了从前面聊到的那些“后路”里，选出最合适的那一条。 另外也得说一句： 不是只有检测出耐药突变才叫耐药，疾病进展本身就是耐药。已知的耐药基因占80%，还有20%的患者是以各种未知机制出现耐药的。
6 武器这么多，医生会从哪些角度帮你选？
作为临床医生，选择逻辑是这样的： 第一选择永远是临床研究。 这既能解决眼前的治疗问题，又能推动医学进步，是最好的一条路。 临床研究之外，就要根据病情的轻重缓急来定： 如果状态好、肿瘤负荷不大、疾病缓慢进展，有充足的时间窗口可以等二代测序结果出来，根据基因突变情况和病人意愿，一起商量是选BCL-2抑制剂（是单药还是联合CD20单抗），还是考虑非共价BTK抑制剂。 如果状态很差、肿瘤负荷极大、情况紧急，那会优先考虑非共价BTK抑制剂。因为它没有肿瘤溶解综合征的风险，能快速控制住病情，给后续治疗争取时间。等病情稳定了，再根据基因检测结果，决定要不要换用BCL-2抑制剂等其他方案。
7 BTK降解剂（BGB-16673）的临床试验现在能参加吗？
针对BTK抑制剂耐药患者的BTK降解剂（BGB-16673）三期临床研究，目前正在国内招募患者。 可能有的病友会担心抽到对照组。可以跟大家解释一下，这个研究设计了一个“交叉”通路，如果在对照组出现疾病进展，可以交叉到口服BTK降解剂这一组，所以总体来说还是获益的。 如果有病友遇到困难，可以考虑到大的中心咨询一下这个研究，给自己多一个选择的机会。
8 不想那么快耐药，最该注意什么？
有一件事必须提，那就是患者的依从性问题。 临床上常会遇到不遵医嘱用药的患者：有的年纪大了，想给子女省点钱，一个月的药掰开吃三个月；有的觉得自己状态挺好，就不想吃了……虽然很理解大家的不容易，但必须郑重地提醒：不规律用药，是导致过早耐药的最大风险！ 有研究显示，18个月规律治疗后停药，疗效只能维持12-14个月。这和持续用药、七年只有百分之十几耐药的获益相比，差别太大了。 而且现在BTK抑制剂都有医保支持，吃药的这个花费，和耐药后再去用各种新药、或者费心找临床研究的麻烦和花费相比，是远远要小的。所以，为了自己好，一定要坚持规律用药。
写在最后
采访快结束时，杨教授特地叮嘱我们，一定要把下面这段话转告给所有慢淋病友："我最怕的一种情况，就是有患者觉得自己耐药了，就自己在网上查资料、自己买药吃。尤其是BCL-2抑制剂，用不好会出大事的，所以我特意录了一个短视频，专门讲这个事，就是想让大家记住——千万不要自己给自己当医生！”想看的病友，在APP搜索栏中，搜索“杨申淼”或者“自行用药”观看。
专家介绍
医学博士 、北京大学血液病研究所主任医师 中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组委员 中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员 中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟委员 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会中国慢性淋巴细胞白血病工作组委员，北京慢性淋巴细胞白血病工作组组长 中国老年医学学会血液学分会恶性淋巴瘤工作委员会委员 中国老年肿瘤学会淋巴血液学委员等 主要专业方向：慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤 受IARC/WHO邀请参加撰写第5版《WHO 淋巴血液肿瘤分类》（WHO classification of haematolymphoid tumours）中慢性淋巴细胞白血病流行病学和单克隆B淋巴细胞增多症（CLL epidemiology and MBL）章节的撰写 参与相关领域国内指南及专家共识制定
END 编辑：孔雀河 | 排版：悠然 | 审核：娟娟 声明：本文中涉及的信息仅供淋巴瘤病友及家属交流参考，不作为用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。
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发表于 2026-4-10 11:10:33
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