环结构赋能双靶点：CD19/CD22 双特异性 Loop CAR-T 为复发 / 难治性弥漫大B提供新方案

之家小编

关于r/r DLBCL

“CD19 CAR-T 疗法虽能精准打击复发 / 难治性弥漫大B 细胞淋巴瘤（r/r DLBCL），却躲不开抗原逃逸的致命短板，双靶点 CAR-T 明明是破局关键，为何多数 CD19/CD22 疗法都卡在 CD22 靶向效率不足的瓶颈上？”

CAR-T 疗法在 r/r DLBCL中展现出显著抗肿瘤活性，但 60%-70% 的患者因抗原逃逸、CAR-T细胞耗竭等问题难以获得持续缓解。CD19/CD22 双靶点CAR-T 疗法被寄予厚望，却受限于 CD22 靶向效率不足的技术痛点，临床价值未能充分释放。

深圳大学附属南山医院等团队开展的这项观察性研究，为破解这一困境提供了创新性方案，独特环结构 CD19/CD22 双特异性 Loop CAR-T 细胞疗法，通过优化 CAR 结构设计实现了 CD22 靶向效能的显著提升，同时展现出优异的安全性和抗肿瘤活性，为 r/r DLBCL 患者开辟了全新治疗路径。

发表期刊：Antib Ther

发表时间：2026年2月

1 单靶点 CAR-T 的抗原逃逸难题

弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤亚型，部分患者经多线治疗后仍会进展为复发 / 难治性疾病，这类患者预后极差，治疗需求迫切。

CD19 靶向 CAR-T 疗法的问世改变了 r/r DLBCL 的治疗格局，但其临床应用受限于高复发率。约 30% 的复发与抗原逃逸相关。肿瘤细胞通过下调或丢失 CD19 抗原表达，躲避 CAR-T 细胞的识别和杀伤。为解决这一问题，研究人员将目光转向双靶点 CAR-T 疗法，CD22 作为在大多数 B 细胞恶性肿瘤中高表达的抗原，成为与 CD19 联合靶向的理想选择。

然而，现有 CD19/CD22 双靶点CAR-T 疗法普遍存在 CD22 靶向效率不足的问题，导致双靶点优势无法充分发挥，限制了其临床疗效和广泛应用。因此，开发具有高效双靶点识别能力的 CAR 结构，成为突破 r/r DLBCL 治疗瓶颈的关键。

2 环结构设计：破解双靶点 CAR-T的靶向困境择

双靶点 CAR-T 的设计需兼顾两个抗原的识别效率和信号传导完整性，传统设计如串联结构、共转导等难以平衡双靶点的结合活性，尤其在 CD22 靶向方面存在明显短板。

为攻克这一技术难题，研究团队创新性地设计了 CD19/CD22 双特异性 Loop CAR 结构：通过 β- 链连接子将抗 CD22 纳米抗体（Nb25）嵌入抗CD19 单链抗体（scFv）的轻链可变区（VL）和重链可变区（VH）之间，形成独特的环结构。这一设计具有两大核心优势：

一方面，Nb25 能够特异性结合CD22 抗原的胞外域第 4 结构域，相较于传统靶向 CD22膜近端结构域的抗体，具有更强的识别敏感性，即使在 CD22 低表达的肿瘤细胞上也能有效结合；

另一方面，β- 链连接子通过形成稳定的氢键结构，确保了 CD19 和 CD22 结合域的正确折叠和空间构象，实现了对双靶点的协同识别和高效激活，从结构上解决了传统双靶点 CAR 中 CD22 靶向不足的问题。

此外，该 CAR 结构还整合了 CD8铰链区、跨膜区以及 4-1BB 共刺激域和 CD3ζ 激活域，为 T 细胞的持续活化和增殖提供了充足信号。

图1. CD19/CD22 双链环状结构双特异性 CAR-T 细胞的临床前验证

3 临床证据安全有效

研究团队于 2023 年 12 月至 2024 年 5 月纳入 7 例 r/r DLBCL 患者，其中 5 例接受 CD19/CD22 BS Loop CAR-T 细胞治疗，2 例接受传统 CD19-22.BB.z-CAR-T 细胞治疗作为对照，通过系统评估治疗后的疗效和安全性，为该创新疗法提供了关键临床证据。

（A）CAR-T 细胞制备流程及临床试验流程图。

（B）CD19/CD22 双特异性 CAR 临床试验的受试者流程图。

（C）3 例代表性患者接受 CAR-T 细胞治疗前的组织活检结果（涉及 CD19、CD22、CD20、Ki67、Bcl-2 及 C-MYC 指标）：免疫组织化学（IHC）检测结果显示，患者肿瘤组织高表达 CD19 和 CD22 抗原，且肿瘤细胞恶性增殖活跃。

（D）受试者输注后病程的游泳图

# 双靶点优势凸显，缓解率显著提升

CD19/CD22 BS Loop CAR-T 治疗组展现出优异的临床疗效：输注后 1 个月，80%（4/5）的患者达到完全缓解（CR），20%（1/5）的患者维持疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）达 80%；而对照组 2 例患者均仅达到 SD，ORR 为 0%。

长期随访至 2025 年 5 月（至少 1 年），尽管 3 例患者出现疾病进展并最终死亡，但仍有 2 例患者持续维持完全缓解状态。亚组分析显示，该疗法对经多线治疗、高风险（IPI 评分高）的患者同样有效，其中 1 例合并骨髓增生异常综合征和噬血细胞综合征的高危患者，治疗后 3 个月骨髓和外周血微小残留病（MRD）均转为阴性，实现深度缓解。

值得注意的是，CAR-T 细胞在体内的扩增和持续存在是疗效维持的关键。qPCR 检测显示，CD19/CD22 BS Loop CAR-T 细胞在输注后 8-22 天达到扩增峰值，中位峰值拷贝数为 24563/100ng 基因组 DNA，且在部分患者体内可持续存在长达 4 个月，显著优于对照组 CAR-T 细胞的短期扩增模式，为长期疾病控制提供了保障。

CAR-T 细胞输注后达到完全缓解的患者

对于患者 1（A）和患者 4（B），在接受 CD19/CD22 环结构双特异性 CAR-T（CD19/CD22 BS Loop CAR-T）细胞治疗后，于指定评估时间点对主要靶病灶进行了最大密度投影（MIP）及正电子发射断层显像 - 计算机断层扫描（PET-CT）复合横断面成像分析。各时间点的疗效反应分类均依据卢加诺标准（Luganocriteria）判定。

# 毒性温和可控，无严重不良反应

该疗法展现出良好的安全性特征，未出现严重不良反应。细胞因子释放综合征（CRS）发生率低且程度轻微：仅 1 例患者（20%）出现 1 级 CRS，表现为低热（最高体温 38℃），经对症治疗后迅速缓解，无 3 级及以上 CRS 发生；

无神经毒性发生：所有患者均未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这与 CAR 结构的精准激活特性密切相关；

血液学毒性可控：5 例患者均出现中性粒细胞减少和贫血，4 例出现血小板减少，但多数为 1-2 级，经支持治疗后可恢复，未出现严重出血或感染并发症；其他不良反应轻微：仅 1 例患者出现皮疹，无肝肾功能损伤、消化系统异常等其他严重不良事件。

这些数据表明，CD19/CD22 BS Loop CAR-T 疗法在实现高效抗肿瘤活性的同时，保持了温和可控的毒性反应，安全性优势显著。

4 临床应用前景与优化方向

基于本研究的积极结果，CD19/CD22 BS Loop CAR-T 疗法为 r/r DLBCL 的治疗提供了新的优化路径，未来临床应用可重点关注以下方向：

该疗法对经多线治疗、高风险及 CD22 低表达的 r/r DLBCL 患者均展现出疗效，可作为这类难治性患者的优选治疗方案；对于肿瘤微环境抑制明显的患者，可考虑与 PD-1 抑制剂、BTK 抑制剂等联合使用，进一步增强 CAR-T 细胞的浸润和活性，降低复发风险。

CAR-T 细胞制备周期为 12-14天，转导效率达 42.5%-69.2%，生产工艺稳定，可通过标准化流程实现临床转化；需延长随访时间，进一步评估患者的长期生存率和无进展生存期，同时探索预测疗效的生物标志物，实现精准治疗。

总结

这项创新性研究首次证实了 CD19/CD22 双特异性 Loop CAR-T 疗法在 r/r DLBCL 治疗中的临床价值，其独特的环结构设计解决了传统双靶点 CAR-T 中 CD22 靶向不足的核心问题，实现了高效的双靶点识别和抗肿瘤活性。临床数据显示，该疗法不仅取得了 80% 的完全缓解率，且毒性温和可控，为 r/r DLBCL 患者提供了全新的治疗选择。

当然，研究仍存在一定局限性：样本量较小（5 例治疗组患者），随访时间相对有限（最长 1 年），且未开展大样本随机对照试验。未来，亟需扩大临床研究规模，延长随访周期，同时探索与其他治疗手段的联合应用，进一步验证其长期疗效和安全性。

随着 CAR 结构设计的不断优化和临床研究的深入推进，双特异性 CAR-T 疗法有望成为 r/r DLBCL 治疗的重要手段，为更多患者带来治愈希望。

参考文献：

Li S, et al. Antib Ther. 2025 Nov20;9(1):24-37.

4 临床应用前景与优化方向

基于本研究的积极结果，CD19/CD22 BS Loop CAR-T 疗法为 r/r DLBCL 的治疗提供了新的优化路径，未来临床应用可重点关注以下方向：

该疗法对经多线治疗、高风险及 CD22 低表达的 r/r DLBCL 患者均展现出疗效，可作为这类难治性患者的优选治疗方案；对于肿瘤微环境抑制明显的患者，可考虑与 PD-1 抑制剂、BTK 抑制剂等联合使用，进一步增强 CAR-T 细胞的浸润和活性，降低复发风险。

CAR-T 细胞制备周期为 12-14天，转导效率达 42.5%-69.2%，生产工艺稳定，可通过标准化流程实现临床转化；需延长随访时间，进一步评估患者的长期生存率和无进展生存期，同时探索预测疗效的生物标志物，实现精准治疗。

总结

这项创新性研究首次证实了 CD19/CD22 双特异性 Loop CAR-T 疗法在 r/r DLBCL 治疗中的临床价值，其独特的环结构设计解决了传统双靶点 CAR-T 中 CD22 靶向不足的核心问题，实现了高效的双靶点识别和抗肿瘤活性。临床数据显示，该疗法不仅取得了 80% 的完全缓解率，且毒性温和可控，为 r/r DLBCL 患者提供了全新的治疗选择。

当然，研究仍存在一定局限性：样本量较小（5 例治疗组患者），随访时间相对有限（最长 1 年），且未开展大样本随机对照试验。未来，亟需扩大临床研究规模，延长随访周期，同时探索与其他治疗手段的联合应用，进一步验证其长期疗效和安全性。

随着 CAR 结构设计的不断优化和临床研究的深入推进，双特异性 CAR-T 疗法有望成为 r/r DLBCL 治疗的重要手段，为更多患者带来治愈希望。

参考文献：

Li S, et al. Antib Ther. 2025 Nov20;9(1):24-37.

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