【淋巴瘤大讲堂】中枢淋巴瘤治疗诱导+巩固，一个都不能少

之家小编

原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种罕见但凶险的恶性肿瘤，占结外淋巴瘤的4%-6%，90%以上为弥漫大B细胞淋巴瘤。它可发生在颅内、眼内（玻璃体视网膜）、软脑膜或脊髓。过去，PCNSL的预后极差，五年生存率仅30%左右；但近年来，随着诊断技术精准化、新药应用以及治疗策略的优化，患者的生存率已大幅提升，五年生存率可超过70%。

这个曾被“血脑屏障”困住的疾病，正在被一一突破。在本期《淋巴瘤大讲堂》中，北京协和医院血液科张薇教授详细讲解了PCNSL的诊断、治疗及最新治疗进展。以下为干货梳理。

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诊断：如何“抓住”躲在脑子里的淋巴瘤

1 为什么优先做脑部增强MRI，而不是PET/CT？

与其他多数淋巴瘤不同，PET-CT并不推荐用于原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的诊断及疗效评估。这是因为脑组织本身葡萄糖代谢水平较高，会对PET-CT成像造成较大的背景干扰，导致难以准确评估病灶情况。因此，颅脑增强MRI是目前评估PCNSL的重要手段，它能够清晰显示病灶的位置、大小以及水肿范围。

但增强MRI无法客观判断肿瘤活性，所以PET-MR正逐渐得到应用——新型示踪剂可客观反映肿瘤的代谢强度，实现对疗效的定量分析。

需要特别注意的是，原发中枢神经系统淋巴瘤需与继发中枢神经系统淋巴瘤相鉴别。由于二者治疗策略不同，需通过全身增强CT或PET/CT检查来区分病变是原发于中枢还是继发于中枢。

2 病理诊断：立体定位活检是“金标准”，液体活检成为重要补充

立体定位活检是“金标准”，大多数患者需要神经外科立体定位活检获取组织，明确病理类型和获取基因突变信息。

部分患者因病情危重（深昏迷、脑疝风险）无法耐受手术，此时可借助液体活检：通过脑脊液检测IL-10、NGS基因突变（如MYD88 L265P、CD79B突变），结合影像和临床表现，可临床诊断并启动治疗。

3 液体活检：白介素10（IL-10）是关键指标

由于脑脊液细胞学、流式细胞术检测，阳性率仅20%左右，敏感度低，所有在液体活检肿把脑脊液中的IL-10作为一个重要指标，PCNSL患者脑脊液IL-10显著升高，且常与IL-6比值＞1。协和医院已开展近十年，是诊断和疗效监测的简便指标。

值得关注的是，PCNSL常伴有MYD88 L265P和CD79B突变，属于弥漫大B的MCD亚型（同时常见于乳腺、睾丸、子宫等结外部位）。脑脊液NGS（二代测序）可检测MYD88、CD79B等热点突变，协助确诊及指导靶向治疗。

初治原则：诱导治疗+巩固治疗，缺一不可

PCNSL的治疗策略与普通弥漫大B不同，必须分为诱导治疗和巩固治疗两步走。

诱导治疗：争取最大程度缓解，但仍有超过一半患者存在微小残留。

巩固治疗：清除残留病灶，显著降低复发率。不巩固者复发率可高达70%。

1 诱导治疗：MTX是基石，联合靶向药提升疗效

甲氨蝶呤（MTX）是能有效透过血脑屏障的化疗药，无论诱导还是挽救治疗，MTX都是不可替代的基石。但需要注意，使用MTX剂量需足量（肌酐清除率>60时，3~3.5g/m²），才能保证有效浓度。

联合靶向药为提高CR率，目前诱导方案常联合来那度胺、BTK抑制剂等。

• 来那度胺（REMLA研究，协和经验）：来那度胺联合MTX+利妥昔单抗，诱导后CR率高达92%（R2PD剂量组），2年无进展生存率78.5%。但需注意骨髓抑制等副作用。
• BTK抑制剂（如伊布替尼、奥布替尼）：MIT方案（MTX+伊布替尼+替莫唑胺）CR率达72.7%。
  
  

2 巩固治疗：降低复发率的关键

诱导治疗即便有效，仍有超过50%的患者存在微小残留病灶，因此必须开展巩固治疗。目前巩固治疗主要有以下三种方式：

• 放疗：作为原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）重要的巩固治疗手段，其疗效与自体移植相当，且现代放疗技术（如超分割放疗）已显著降低神经毒性。张薇教授特别指出，过去患者担忧放疗后出现痴呆，但如今这类情况已很少见。放疗的优势在于可及性高、费用较低，通常放疗剂量为23.4Gy，采用分次照射方式。
  
  

• 自体造血干细胞移植（ASCT）：预处理方案中必须包含能透过血脑屏障的药物，塞替派是其中的核心药物。常用方案为BCNU联合塞替派，疗效确切且毒性可控。国际研究（IELSG32）显示，移植与放疗作为巩固治疗手段的长期生存率不相上下，7年无进展生存率均在60%以上。
• 靶向药维持治疗：对于不适合移植或放疗的患者，可考虑采用来那度胺、BTK抑制剂进行维持治疗，但该方案的证据级别低于前两种方式。
  
  

复发后怎么办？复发≠绝望

# 复发后化疗仍有一席之地

• 晚期复发（>1年）：MTX仍是最有效的挽救化疗药。
• 早期复发（≤1年）：可换用其他化疗药物，阿糖胞苷、VP16、VM26、塞替派、培美曲塞、替莫唑胺。可组合使用（如VP16+替莫唑胺、VP16+塞替派）
  
  

# 小分子靶向药：BTK抑制剂单药有效但缓解短

• BTK抑制剂（伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼）：中枢透过率20%~50%，单药治疗复发/难治PCNSL的ORR可达60%~80%，但中位PFS仅4.6个月，需联合用药。
• 来那度胺：透过率15%~25%，单药有效率有限，常与MTX或BTKi联用。
• PD-1抑制剂：透过率仅0.6%，但部分患者仍有效。
• 西达本胺：透过率10%
  
  
  

# 放疗挽救

既往未放疗者，可联合放疗。

# 免疫治疗：CAR-T在PCNSL中表现卓越

• CAR-T能否进入中枢？研究证实，CAR-T细胞在外周血和脑脊液的动力学相似，但脑脊液中的CAR-T富集了干扰素应答等杀伤相关基因，而外周血的CAR-T以增殖基因为主。CAR-T不仅可以进入中枢，而且具备更强的杀瘤功能。
• CAR-T前的桥接治疗可采用超分割放疗，可高效减瘤，有效性和安全性都有良好的数据支持。
• 桥接治疗至关重要：昏迷或无法放疗者，可用双特异性抗体（如高罗华）桥接，虽只有千分之几进入中枢，但因脑脊液体积小，局部浓度高，疗效亦佳。根据协和医院的数据，有效率92%，后续CAR-T的CR率可达67%。
  
  

规范治疗，未来可期

• 诊断需精准：首选增强MRI；PET/CT不常规推荐；脑脊液白介素10为关键指标；若无法完成立体定位活检，可选择液体活检。
• 诱导治疗：MTX是基石，需足量使用；联合来那度胺或BTK抑制剂可提升缓解率。
• 巩固治疗：不可省略！移植或放疗，二者疗效相当。
• 挽救治疗：MTX仍可应用；BTK抑制剂有效但单药缓解期较短；CAR-T疗效卓越。CAR-T治疗前需降低肿瘤负荷，超分割放疗有效率较高，双抗也可作为备选方案。
  
  
  

专家介绍

张薇 教授

北京协和医院 血液内科

主任医师 硕士研究生导师

• 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
• 中国免疫学会血液免疫分会委员
• 中国抗淋巴瘤联盟常委
• CACA淋巴瘤整合康复专委会副主委
• 中国老年淋巴瘤学会青年委员
• 北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会主任委员
• 主持和参与多项面上、首都特色、北京自然科学基金
• 以第一或通讯作者撰写SCI及核心期刊杂志70余篇，参与编写《淋巴瘤》《协和血液病学》等著作
• 主要擅长淋巴瘤的诊断及治疗
  
  

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编辑：喵喵  | 排版：悠然  | 审核：娟娟

声明：本文中涉及的信息仅供淋巴瘤病友及家属交流参考，不作为用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。

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