药物相关血栓性微血管病的发病机制与治疗 梅斯医学 梅斯医学 梅斯血液新前沿

福寿草

血栓性微血管病（TMA）是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征，主要表现为内皮细胞肿胀脱落、内皮下绒毛状物质沉积和血管腔内血小板聚集形成微血栓、血管腔内栓塞及红细胞碎裂等微血管系统异常。

TMA根据病因分为原发性和继发性两大类。药物相关血栓性微血管病（DITMA）作为继发性TMA，是一种危及生命的并发症，随着对该病的认识，与之有关的药物种类持续增加。


DITMA的发病机制


1. 化疗药物

丝裂霉素诱发典型溶血性尿毒综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的比例最高，达到2%~10%，另外博来霉素和顺铂合用时可引发TMA。其他如柔红霉素、阿糖胞苷、长春新碱、5-氟尿嘧啶也有引起TMA的个案报导。丝裂霉素C和吉西他滨会以累积剂量依赖性方式直接引起细胞损伤，其中丝裂霉素通过内皮损伤诱导TTP。吉西他滨是一种与阿糖胞苷结构相关的核苷类似物，适用于多种恶性肿瘤，目前已有吉西他滨诱导HUS的报道。吉西他滨引起的DITMA较罕见，可能的机制包括微血管内皮损伤和免疫复合物介导的内皮损伤。奥沙利铂是一种常用于治疗晚期结肠癌的药物，其诱导DITMA的可能机制为奥沙利铂化疗相关抗体介导的溶血和（或）血小板减少，这种发病机制与直接凝集试验阳性有关，且呈剂量依赖性。

2. 蛋白酶体抑制剂（PI）

蛋白酶体是位于细胞核和细胞质中的多催化酶复合物，通过蛋白质的降解和循环来帮助细胞内蛋白质稳态。因为产生单克隆免疫球蛋白的浆细胞高度依赖这些酶复合物，所以它们是治疗多发性骨髓瘤的重要靶标。PI可阻断细胞周期，针对许多类型肿瘤具有抗增殖活性。PI可阻止促凋亡因子的降解并激活骨髓瘤细胞中的程序性细胞死亡，PI还通过阻止NF-κB抑制蛋白泛素化，减少NF-κB的释放和活化并抑制VEGF转录，最终减少骨髓瘤细胞增殖。因此，卡非佐米等PI通过减少内皮细胞增殖、分泌白细胞介素（IL）-6和阻断VEGF具有抗血管生成活性，可能导致内皮细胞损伤和TMA，另有证据表明补体替代途径突变也可能是卡非佐米治疗多发性骨髓瘤患者诱导TMA的危险因素。


3. 单克隆抗体

贝伐珠单抗是一种抗VEGF人源单克隆抗体，能够抑制血管生成，用于抗肿瘤治疗。VEGF受体表达于内皮细胞、单核细胞、造血干细胞、足细胞等，目前有9例贝伐珠单抗相关TMA病例。贝伐珠单抗导致肾小球TMA是由于贝伐珠单抗使肾小球足细胞VEGF受体表达减少，影响其完整性，分泌的VEGF减少进而改变内皮细胞通透性。


4. 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）

酪氨酸激酶参与肿瘤血管生成和恶性肿瘤转化，TKI的靶标包括VEGF、血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子和c-KIT（也称为干细胞因子受体）。尼达尼布是一种多靶点TKI，可阻断成纤维细胞生长因子和PDGF受体以及VEGF受体（VEGFR），该药最初为治疗癌症而研发，但是动物实验发现尼达尼布可减轻博来霉素诱导的肺纤维化大鼠的纤维化程度，因此改变了尼达尼布的适应证，该药物通过抑制纤维化降低IPF患者肺功能下降速度。


目前已有2例尼达尼布诱导肾TMA报道，但是随着药物剂量的减少，TMA可以得到改善，提示尼达尼布诱发TMA可能是剂量依赖性。仑伐替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶（RTK）抑制剂，可抑制VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，也可抑制成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1、2、3、4和血小板衍化生长因子受体α（PDGFRα）等与病理性新生血管、肿瘤生长及癌症进展相关的RTK。目前已有7例仑伐替尼相关TMA的报道，有研究认为接受该药物治疗的患者肾小球血管内皮细胞和足细胞损伤是导致TMA发生的原因。


5. 免疫抑制剂

他克莫司是一种钙调磷酸酶抑制剂，常用作实体器官移植后的免疫治疗和自身免疫病治疗，据现有文献显示他克莫司相关DITMA发生率为1%~4.7%，具体机制尚不清楚。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂西罗莫司与肾移植受者新发TMA相关。


来氟米特是一种免疫调节药物，可能通过抑制T淋巴细胞增殖来发挥其免疫抑制作用，用于治疗类风湿关节炎（RA）、银屑病和多发性硬化等自身免疫性疾病。来氟米特通过抑制线粒体二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）可以引起全血细胞减少症，但是其诱发TMA的机制认为是ADAMTS13缺乏，1例个案报道78岁有高血压和RA的男性患者，使用柳氮磺吡啶和来氟米特治疗RA发生TMA，排除患者因RA急性发作及其他自身免疫性疾病和恶性肿瘤诱发TMA，推测来氟米特相关TMA是由于药物的毒性反应所致，与其肝毒性可能导致ADAMTS13在肝脏中合成减少甚至严重缺乏有关，但是患者是否存在遗传易感性值得进一步探讨。


另一例来氟米特和（或）甲氨蝶呤相关DITMA的报道提示在叶酸缺乏情况下，甲氨蝶呤可能产生肝毒性，延长来氟米特的半衰期，从而加重来氟米特引起ADAMTS13缺乏，提示药物相互作用可能加重DITMA，而且该患者存在与肥胖相关的非酒精性脂肪肝，增加药物诱导肝毒性的易感性，因此，RA治疗中应用甲氨蝶呤联合来氟米特，需要监测患者肝功能是否受损，避免少见TMA的发生。


6. 抗生素

据报道，抗生素引起DITMA的可能机制主要与免疫介导的药物不良反应有关，一份报告将氟喹诺酮类药物左氧氟沙星确定为DITMA的可能药物，可能机制是自身抗体的产生引起血小板减少症和TTP。另一份病例报告显示环丙沙星诱导TTP采用血浆置换治疗能完全消退。


DITMA的治疗

DITMA的治疗依赖于及时停用可疑致病药、控制血压和支持治疗，与其他TMA一样，DITMA需要血浆置换治疗，有报道他克莫司相关DITMA病例在停药和血浆置换后成功缓解。也有关于皮质类固醇如甲泼尼龙和利妥昔单抗等的使用有利于缓解DITMA的报道。补体系统失调、补体过度活化损害内皮细胞在DITMA的发生发展中发挥重要作用，导致多器官损伤。依库珠单抗是首个针对补体C5的单克隆抗体，抑制C5裂解，已用于非典型HUS的治疗，目前在许多化疗药物诱导的DITMA病例报告中，应用依库珠单抗也能够缓解TMA。


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福寿草

血栓性微血管病（TMA）是一组具有共同病理特征的急性临床病理综合征，该病是急性危险性并发综合症，
各位病友化疗治疗时要想到这个药物副作用，有症状时及时就医，在三甲医院血管科为好，血液科也行。带化疗治疗方案病历。

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