CD19/22 双靶点 CAR-T 联合自体移植，为复发难治弥漫大 B 带来长期生存的选择

之家小编 · 发表于 8 小时前

关于r/r DLBCL

“超过 50% 的患者在 CD19 CAR-T 治疗后仍会面临疾病进展或复发，如何延长这类患者的长期缓解时间，是血液科医生一直攻坚的难题。”

在 CAR-T 疗法改变复发 / 难治弥漫大 B 细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）治疗格局的当下，耐药与复发依旧是横亘在医患面前的 “拦路虎”。单纯 CAR-T 疗法的长期生存瓶颈，让临床不得不探索更优的联合治疗方案。

近期，华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科团队完成了一项针对 CD19/22 双靶点 CAR-T 单药与联合自体造血干细胞移植（ASCT）的长期疗效对比研究，结果为高危 r/r DLBCL 患者的治疗带来了新的突破。

1 研究背景 CAR-T 的生存困境与联合治疗的探索

CD19 靶向 CAR-T 疗法曾为 r/r DLBCL 患者带来曙光，FDA 批准的两款产品客观缓解率分别达 52% 和 82%，完全缓解率也有 40% 和 54%。但残酷的是，超半数患者会在治疗后出现疾病进展，且 FDG-PET 阳性患者中仅 30%-50% 能在 CAR-T 治疗后 2 年内维持无复发生存。

大剂量化疗联合自体干细胞移植被认为能进一步降低肿瘤负荷、优化免疫微环境，为 CAR-T 细胞的扩增和抗肿瘤作用创造条件。此前该团队在 TP53 突变、双打击淋巴瘤等特定亚型中，已观察到 CAR-T 联合 ASCT 的生存优势，但缺乏长期、头对头的系统性研究，这也成为了此次研究的出发点。

2 研究设计 两组方案，精准对照

2018 年 1 月至 2020 年 12 月，研究共纳入 124 例桥接治疗后未达缓解的 r/r DLBCL 患者，分入两个单臂试验。

试验 A 的患者仅接受 CD19/22 双靶点 CAR-T 鸡尾酒疗法，需先通过氟达拉滨 + 环磷酰胺方案完成清淋，再序贯回输 CD19、CD22 CAR-T 细胞；试验 B 则采用 CD19/22 CAR-T 联合 ASCT 方案，患者要先完成造血干细胞采集和 CAR-T 制备，再接受 BEAM 方案清髓性预处理，回输自体干细胞后，于第 2-3 天序贯输注双靶点 CAR-T 细胞。

两组患者基线特征基本均衡，仅试验 B 的 TP53 突变比例更高，且中位随访时间也更长，为后续疗效和安全性对比提供了扎实的基础。

3 安全性 联合方案毒性可控，造血恢复更具优势

从安全性层面来看，CAR-T 联合 ASCT 的方案整体毒性可控，且造血恢复速度显著快于单纯 CAR-T 治疗。

短期不良反应中

试验 A 86.2% 的患者出现细胞因子释放综合征（CRS），其中 75.4% 为 1-2 级，9.2% 为 3 级，1.5% 为 4 级；试验 B 的 CRS 发生率虽更高，达到了 96.6%，但以 1-2 级为主，3 级仅占 6.8%，无 4 级及以上 CRS，且两组均无 CRS 相关死亡。

神经毒性方面，试验 A 无 3 级及以上情况，试验 B 20.3% 的患者出现神经毒性，3 级占 5.1%，所有神经毒性最终都完全缓解。

骨髓抑制上，试验 B 因清髓预处理，100% 患者出现 4 级白细胞减少和粒细胞减少，但其恢复速度显著快于试验 A；而试验 A 的重度肺部感染发生率远高于试验 B，达到了 35.4%。

长期不良反应里

细胞减少和感染是主要问题，试验 B 3 级及以上中性粒细胞减少比例更高，但试验 A 有 4 例患者因感染死亡，试验 B 所有重度感染均治愈且无相关死亡，展现出更优的长期安全管理效果。

3 疗效 联合方案实现生存 “质的飞跃”

疗效数据是此次研究的核心亮点，CAR-T 联合 ASCT 的方案实现了患者生存的大幅提升。

未校正数据中，试验 B 治疗 3 个月的客观缓解率（84.5% vs 54.2%）、最佳客观缓解率（93.22% vs 78.46%）和完全缓解率都显著高于试验 A；即便是经倾向性评分匹配校正后，试验 B 3 个月客观缓解率仍优于试验 A，3 年完全缓解率也大幅领先。

生存数据上的差距更为明显，试验 A 中位无进展生存期仅 5.68 个月，3 年无进展生存率 20.00%，而试验 B 中位无进展生存期未达到，3 年无进展生存率 64.57%；试验 A 中位总生存期 27.61 个月，3 年总生存率 46.72%，试验 B 中位总生存期未达到，3 年总生存率 82.62%。即便是校正后，联合方案的生存优势依然十分突出。

值得一提的是，对于伴大包块、LDH 升高、TP53 突变等高危因素的患者，联合方案也展现出显著生存获益，尤其是 TP53 突变患者的无进展生存期改善，具有明确的临床意义。

4 协同作用铸就治疗优势

研究团队推测，联合方案的优势源于多重协同作用。一方面，清髓预处理的高强度化疗不仅能降低肿瘤负荷，还能清除体内抑制性淋巴细胞，为 CAR-T 细胞扩增创造有利免疫环境，同时促进造血干细胞介导的淋巴细胞恢复，尤其是 CD8+T 细胞增殖，还能减少肿瘤微环境中的免疫抑制成分；另一方面，CAR-T 细胞可清除自体移植物中可能污染的恶性细胞，降低复发风险，从而实现长期疾病控制。

总结

CD19/22 双靶点 CAR-T 联合 ASCT 的方案，在安全性可控的前提下，显著提升了 r/r DLBCL 患者的缓解率和长期生存率，即便对 TP53 突变等高危人群也能带来生存获益，为优化 CAR-T 联合治疗策略提供了临床可落地的新思路。

不过该方案仍需多中心前瞻性研究进一步验证，未来也需要更精准地识别最能从中获益的患者群体。

资料来源：

https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-24-0317