【Ann Hematol】北京协和医院中国人群r/r LBCL患者接CAR-T治疗临床结局及免疫表型分析

之家小编

复发/难治性大B细胞淋巴瘤

“临床研究的成功数据，最终要落地到真实世界的每一位患者身上才有意义”

在 CAR-T 治疗的浪潮中，很多人都会被临床试验里高缓解率的数字鼓舞，可当治疗真正走进临床，面对不同身体状况、不同基因背景的患者时，才会发现每一个病例都是一次全新的挑战。尤其是在亚洲人群中，关于主流 CAR-T 产品的疗效对比、安全性差异，以及 T 细胞表型如何影响治疗效果的真实数据，这些未被解答的问题，不仅困扰着临床医生的治疗决策，也让无数等待治疗的患者在选择时充满迷茫。

近日，北京协和医院周道斌、张薇教授团队在国际血液学权威期刊Annals of Hematology上发表了最新的单中心真实世界研究数据—— 《Clinical outcome and immunophenotype of axicabtagene ciloleucel (axi-cel) and relmacabtagene autoleucel (relma-cel) in relapsed/refractory large B-Cell lymphoma on Chinese population: a single-center experience》

首次就中国r/r LBCL人群，系统性地回顾比较了Axi-cel与Relma-cel在真实世界表现，并深入探索了T细胞免疫表型与临床结局的关联。这项研究为临床实践提供了宝贵的“中国证据”，也为临床治疗决策与产品优化指明了方向。

发表期刊：Ann Hematol

1. 聚焦中国人群的真实世界数据

2021 年，阿基仑赛注射液（axi-cel）成为首个在中国获批用于 r/r 大 B 细胞淋巴瘤的 CAR-T 产品；2024 年，瑞基奥仑赛注射液（relma-cel）紧随其后获批，二者分别采用 CD28、4-1BB 共刺激结构域，是目前国内临床应用最广泛的两款 CD19 CAR-T 产品。

尽管国际多中心研究（如 ZUMA-1、JULIET）已证实 CD19 CAR-T 的疗效，但存在关键问题。一方面，国际研究中亚洲患者占比低，而不同种族的免疫状态、肿瘤生物学特征可能影响治疗效果，中国人群的真实疗效数据亟待补充；另一方面，axi-cel 与 relma-cel 的共刺激结构不同，理论上可能导致疗效、安全性及 T 细胞持久性的差异，但二者在真实世界中的直接对比数据极少；此外，部分患者仍会出现 CAR-T 治疗失败，T 细胞免疫表型（如记忆 T 细胞、效应 T 细胞比例）是否与治疗结局相关，尚未形成明确结论。

这一项回顾性研究，连续纳入了 33 例接受 CD19 CAR-T 治疗的复发难治性大 B 细胞淋巴瘤患者。这些患者里，有近八成是 Ann Arbor III-IV 期的晚期患者，46.2% 存在 TP53 基因突变，48.3% 是 BCL2 和 MYC 双表达淋巴瘤 —— 这些都是公认的 “不良预后因素”。更棘手的是，39.4% 的患者对之前的所有治疗都耐药，还有 15.2% 的患者合并中枢神经系统受累，治疗难度可想而知。

2. 真实世界中的 “难治群体” 有何特点？

研究纳入的 33 例患者中，中位年龄 53 岁（范围 27-67 岁），男女比例约 2:1，其中 87.9% 为弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL），且 71% 为非生发中心型（non-GCB），这是 DLBCL 中预后较差的亚型。

这些患者的 “难治性” 特征尤为突出，疾病分期上，78.8% 患者为 Ann Arbor III-IV 期，15.2% 存在中枢神经系统（CNS）受累；高危因素方面，48.3% 为 BCL2/MYC 双表达淋巴瘤，46.2% 存在 TP53 突变，均为预后不良指标；既往治疗失败率高，39.4% 患者对所有既往治疗耐药，仅 9.1% 接受过自体造血干细胞移植（ASCT），远低于国际研究数据；身体状态偏差，24.2% 患者在 T 细胞采集时 ECOG 评分≥2，提示日常活动能力明显受限，高于美国（19%）、法国（10.3%）真实世界队列。

此外，87.9% 的患者需要接受桥接治疗以控制等待 CAR-T 制备期间的肿瘤进展，其中 37.9% 选择放疗，24.1% 选择化疗，其余采用免疫治疗（如 BTK 抑制剂、奥妥珠单抗）。

3. 两款CAR-T 治疗效果

研究对两款 CAR-T 产品的疗效进行了详细追踪，整体来看，尽管患者基线预后较差，但整体治疗效果仍超出预期，3 个月时 76.7% 患者达到完全缓解（CR），10% 达到部分缓解（PR），整体缓解率（ORR）86.7%；中位随访 442 天，1 年总生存期（OS）达 72.3%，1 年无进展生存期（PFS）71.2%，均高于国际临床研究（OS 48%-59%）及其他真实世界数据（OS 64%）。值得注意的是，部分患者出现 “延迟缓解”，即 1 个月时为 PR 或疾病稳定（SD），3 个月时未接受额外治疗即转为 CR，提示 CAR-T 的抗肿瘤效应可能存在时间依赖性，需长期随访评估。

两款产品的疗效与安全性呈现显著差异，3 个月 CR 率上，axi-cel 组为 100%，relma-cel 组为 61.1%，p 值 0.048；3 个月 ORR 方面，axi-cel 组 100%，relma-cel 组 77.8%，p 值 0.028；1 年 PFS 率上，axi-cel 组未达到，relma-cel 组 65.0%，p 值 0.031；3 级及以上 CRS 发生率，axi-cel 组 23.1%，relma-cel 组 0%，p 值 0.034；3 级及以上 ICANS 发生率，axi-cel 组 7.7%，relma-cel 组 0%，p 值 0.275。

由此可见，axi-cel 的缓解深度和持久性明显优于 relma-cel，但细胞因子释放综合征（CRS）的严重程度更高，23.1% 的 axi-cel 患者出现 3 级 CRS，表现为高热、低血压、器官功能损伤，而 relma-cel 组无严重 CRS 发生，免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率较低，两组均无 2 级 ICANS 病例。

研究还发现，3 个月时的缓解状态是生存的最强预测因子，3 个月达到 CR/PR 的患者，中位 OS 未达到，而 3 个月为 SD 或疾病进展（PD）的患者，中位 OS 仅 140 天（p=0.00013），且 1 个月时的缓解状态对长期生存无显著影响，进一步支持 “延迟缓解” 的临床意义，提示临床需避免过早判定治疗失败。

患者的游泳图

4. T 细胞免疫表型如何影响治疗结局？

为了弄清楚 “为什么有些患者疗效好，有些效果差”，研究人员对 16 例患者的T细胞表型进行了深入分析 —— 包括采集 T 细胞时（单采时）和 CAR-T 细胞制备完成后（产品中）的细胞亚群。一个意外的发现是：单采时的 T 细胞表型，和最终 CAR-T 产品的表型没有显著关联。这意味着，即使患者自身的 T 细胞状态有差异，先进的制备工艺也能在一定程度上 “拉平” 这种差距，减少因患者基础免疫状态带来的治疗不确定性。但产品中的 T 细胞亚群，确实影响着疗效。研究人员注意到，axi-cel 产品中 CD8 + 中央记忆 T 细胞（CD3+CCR7+CD95+）的比例远低于 relma-cel 组（27.2% vs 93.5%，p=0.008）。

以往研究认为，记忆 T 细胞比例高，CAR-T 细胞的持久性更好，可这次研究的结果却提示：记忆细胞不是越多越好，存在一个 “最优范围”。relma-cel 组中，产品里干细胞样记忆 T 细胞（CCR7+CD45RA+）比例过高（中位 93.5%），反而可能影响疗效；而 axi-cel 组的比例（中位 27.2%）更接近国际研究中 “有效应答” 的范围（约 15%-25%），这或许能解释为什么 axi-cel 的 CR 率更高。

另外，随着既往治疗线数的增加，CAR-T 产品中 CD4 + 记忆 T 细胞（CD4+CD45RO+）的比例会逐渐升高，一线治疗后患者的比例约 86.8%，二线后升至 94.8%，三线及以上则达到 99.5%（p=0.031）。这说明，多次治疗会让患者的 T 细胞 “更偏向记忆状态”，但这种变化并没有直接影响疗效，再次印证了制备工艺对最终产品质量的重要性。

Axi-cel和Relma-cel淋巴细胞亚群特征比较

5. 真实世界的特殊情况

在真实世界中，很多患者在等待 CAR-T 制备的过程中，肿瘤可能会进展，这时候就需要 “桥接治疗” 来控制病情。

这个队列中，87.9% 的患者接受了桥接治疗，包括放疗（37.9%）、化疗（如 Gemox 方案）或靶向治疗（如 BTK 抑制剂）。其中，放疗作为桥接治疗的效果值得关注。虽然这个研究的样本量不足以得出 “放疗比其他桥接方式更好” 的结论，但国际研究已经证实，局部放疗不仅能控制局部肿瘤，还能通过 “远隔效应” 增强全身 T 细胞的杀伤功能。

在这些患者中，接受放疗桥接的患者，后续 CAR-T 治疗的耐受性普遍较好，这为 “高肿瘤负荷患者如何安全过渡到 CAR-T 治疗” 提供了一个可行的方向。还有一个值得注意的点是患者选择。

这个队列里，24.2% 的人在单采时 ECOG 体能评分≥2（身体状态较差），这个比例高于美国（19%）和法国（10.3%）的真实世界研究，且远超 ZUMA-1 试验（仅纳入 ECOG 0-1 分患者）。

但即便如此，整体生存率依然不低，这说明：对于体能状态稍差，但肿瘤进展相对缓慢的患者（这个队列从末次治疗到 CAR-T 输注的中位时间为 87 天，提示肿瘤生长不快），CAR-T 依然是可行的选择，不必因 “体能评分不是最优” 而轻易放弃。

6. 安全性管理中感染与CRS 是主要挑战

尽管整体安全性可控，但仍需警惕两大不良事件。在细胞因子释放综合征（CRS）方面，整体发生率为 78.1%（26/33），以 1-2 级为主（68.8%），严重 CRS（3 级）仅见于 axi-cel 组（23.1%），均通过托珠单抗联合糖皮质激素控制，无死亡病例。

感染方面，发生率为 33.3%（11/33），包括 COVID-19（6 例）、流感（2 例）、巨细胞病毒（CMV）感染（1 例）、真菌感染（2 例）等，8 例死亡患者中，2 例死于侵袭性真菌感染，6 例死于疾病进展，提示感染是 CAR-T 治疗后非复发死亡的主要原因，需加强长期免疫监测与预防。

总结

这项研究虽然是回顾性的，样本量也不算大，但它填补了中国人群中两种主流 CAR-T 产品对比的空白，给临床医生提供了三个关键参考：

一是产品选择，如果患者追求更高的 CR 率，且能耐受可能的高 CRS 风险，axi-cel 是更优选择；如果患者体能状态较差，或担心 CRS 风险，relma-cel 的安全性更有优势。

二是疗效预测，关注 CAR-T 产品中干细胞样记忆 T 细胞的比例，避免过高或过低，寻找 “最优范围” 可能是未来个体化治疗的方向。

三是患者管理，对于晚期、多线治疗后或合并中枢受累的患者，不要轻易排除 CAR-T 治疗的可能；桥接治疗优先考虑放疗，既能控制肿瘤，又可能增强后续 CAR-T 的疗效。

当然，这项研究还有不足：回顾性设计可能存在选择偏倚，样本量较小也限制了结论的普适性。未来，还需要更大规模的多中心前瞻性研究，进一步验证这些发现，让 CAR-T 治疗能更精准地匹配每一位中国患者。

参考文献：

Zhao D, et  al. Ann Hematol. 2025 Sep 26.

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