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在血液系统肿瘤诊疗领域，中枢淋巴瘤（PCNSL）因发病部位特殊、治疗手段受限，成为淋巴瘤诊疗中的 “硬骨头”，尤其是复发难治性病例，患者预后改善难度更大。本期《专家说》特邀临床经验丰富的中山大学肿瘤防治中心主任黄慧强教授，结合最新临床研究数据与实践案例，深度解析复发难治性中枢淋巴瘤的治疗困境、新方案研发及临床研究进展，为临床诊疗与患者治疗选择提供专业参考。
第一百一十九期 原发中枢淋巴瘤治疗新探索与临床实践解析
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1 复发难治性中枢淋巴瘤治疗难度突出，核心困境有哪些？ 复发难治性中枢淋巴瘤的治疗难，根源在于其独特的病理生理特征与临床挑战，主要集中在三方面：
1 药物较难穿透血脑屏障 中枢神经系统存在血脑屏障（BBB），多数治疗淋巴瘤的药物难以有效穿透进入中枢实质。目前临床常用的细胞毒化疗药物包括大剂量甲氨蝶呤（MTX）、塞替派（Thio-TEMA）、Temozolomide（替莫唑胺）、足叶乙甙(VP-16)和异环磷酰胺（IFO）等，虽能部分穿透血脑屏障，但可选药物种类极少，并且每个单药治疗淋巴瘤的疗效亦不够理想，故难以形成高效治疗组合，限制了疗效发挥。
2 免疫微环境异常 中枢淋巴瘤，异质性高，多属于 “免疫冷肿瘤”，易发生免疫逃逸。复发后，肿瘤微环境中免疫抑制性细胞可能大量富集，免疫检查点（如 TIGIT、HAVCR2）表达上调，机体免疫系统无法有效识别和攻击肿瘤细胞，传统治疗难以逆转这一免疫抑制状态。
3 分子特征与疾病类型特殊 中枢淋巴瘤中，弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）占比高，该类型侵袭性强， MYD88 L265P、CD79B 突变率高，这两种突变会促进肿瘤细胞增殖与生存，且降低肿瘤细胞对传统化疗诱导的细胞凋亡敏感性；复发后诸多医生会造成对既往治疗方案的敏感性进一步下降。
2 针对这些困境，目前有哪些新的治疗方向或药物组合在探索？效果如何？ 近年来，围绕 “突破治疗瓶颈、靶向异常机制”，复发难治性中枢淋巴瘤的新治疗方向已逐步明晰，多个方案展现出潜力：
1 BTK 抑制剂为核心的联合方案 BTK 抑制剂因小分子结构易穿透血脑屏障、安全性较高，成为研究热点。我们首创的，国际上首个一线含BTKi的 MIT 方案（甲氨蝶呤 + 替莫唑胺 + 伊布替尼），有效率达 93% 以上，完全缓解率（CR 率）理想，绝大多数CR患者不愿意接受ASCT巩固治疗，因此两年生存率接近 60%；但2年的PFS仍较高；RMO 研究（以奥布替尼为核心）中，总体有效率（ORR）超 94%，CR 率达 70% 以上，生存数据优异。此外，奥布替尼在既往使用过BTK 抑制剂复发的患者中，间隔一定时间后再次使用，仍可产生疗效。
2 单靶点药物联合探索 临床也在尝试利妥昔单抗（CD20 单抗）、来那度胺、PD-1 抑制剂等药物的应用。这些药物通过不同机制发挥作用，如利妥昔单抗靶向 CD20 抗原、来那度胺调节免疫、PD-1 抑制剂解除免疫抑制，目前已在部分患者中观察到疗效，但单独使用时效果仍需进一步巩固和提升。
3 T 细胞治疗相关研究 双特异性抗体和 CAR-T 细胞治疗是现阶段重要探索方向，二者均通过激活患者自身 T 细胞，攻击肿瘤。从零散临床报道来看，双抗和 CAR-T 治疗的有效率、CR 率均较好，且总体安全，但疗效相较于淋巴结来源的弥漫大 B 细胞淋巴瘤仍有差距，目前处于病例积累与经验总结阶段。需注意的是，若患者存在明显颅内水肿、颅内高压，需先通过 BTK 抑制剂、环磷酰胺等传统方案控制症状，再开展双抗或 CAR-T 治疗，降低风险，我们也尝试过采用T细胞治疗CAR-T或双抗治疗多例患者，有不错的疗效，目前在积极治疗中。
3 您开展的 “奥布替尼联合塞替派” 临床研究，设计思路是什么？初步疗效与安全性如何？ “奥布替尼联合塞替派” 方案的设计，核心是 “平衡安全与疗效、针对性解决中枢淋巴瘤治疗痛点”，具体思路有三点：
1 药物特性适配 奥布替尼激酶选择性高、血脑屏障穿透率好，且在复发患者中仍有疗效；塞替派是烷化剂类药物，对中枢淋巴瘤有效，且血脑屏障穿透性极佳（脑脊液 / 血浆浓度比达 100%），二者联合可从不同机制攻击肿瘤，且均能有效作用于中枢病灶。
2 适配患者状态 复发难治性中枢淋巴瘤患者多经多次治疗，身体状态较差，对药物毒性耐受度低。奥布替尼与塞替派均属低毒性药物，联合使用可在保证疗效的同时，降低严重不良反应发生风险，比较适合这类患者。
3 弥补单药疗效不足 单独使用 BTK 抑制剂治疗侵袭性中枢淋巴瘤（如弥漫大 B 细胞淋巴瘤类型），难以实现高质量缓解与长期维持疗效，联合塞替派可增强抗肿瘤效果，提升缓解深度与持续时间，可为后续治疗提供创造条件。
中国老年健康协会理事 中国老年健康协会 淋巴瘤专业委员会主任委员 中国初级卫生保健基金会粤港澳大湾区淋巴瘤专业委员会主任委员 CSCO中国淋巴瘤联盟副主席 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委 中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专业委员会副主委 中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主 委 广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会荣誉主委 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会常委 广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会荣誉主委 擅长恶性淋巴瘤的基础与临床研究，特别是NKT淋巴瘤的诊断和治疗, P-Gemox和DA-EPOCH治疗NKT淋巴瘤等 先后被美国NCCN指南推荐，近年发表第一或通讯（共同）作者文章：JCO, Lancet Oncology, Nature Medicine, JHO, Hematalogica, Molecular Cancer, Cancer comunication和STTT等, 2020荣获，中国CACA科学进步 一等奖
END 供稿：浦蝶 | 排版：悠然 | 审核：娟娟 声明：本文中涉及的信息仅供淋巴瘤病友及家属交流参考，不作为用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。 | 
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