【专家说】慢性淋巴细胞白血病分层治疗策略与 BCL-2 抑制剂临床价值解析

之家小编 · 发表于前天 16:36

在血液系统肿瘤诊疗领域，慢性淋巴细胞白血病作为一种常见的成熟 B 细胞恶性肿瘤，其治疗策略随着靶向药物的迭代持续优化。本期《专家说》特邀福建医科大学附属协和医院血液科学科方向带头人许贞书教授，深度解析慢性淋巴细胞白血病治疗的分层策略、BCL-2 抑制剂的作用价值及未来研发方向，为临床诊疗与患者治疗选择提供科学参考。许贞书教授参与了2025年版中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南的制定。

第一百二十期慢淋的分层治疗策略与 BCL-2 抑制剂临床价值解析

视频讲解更精彩，请点击观看

1 2025 版 CSCO 淋巴瘤指南中，慢性淋巴细胞白血病一线治疗的分层逻辑是什么？

慢性淋巴细胞白血病的一线治疗核心是 “精准分层、个体化推荐”，2025 版指南明确以患者的遗传学特征（del (17p)/TP53 突变状态）、年龄及体能状态为核心分层依据，不同分层患者的治疗方案存在显著差异：

1 无 del (17p)/TP53 突变且年龄≥65岁或有严重伴随疾病的患者

指南优先推荐泽布替尼、奥布替尼单药持续治疗，这类方案口服便捷、毒性较低，能在控制疾病的同时保障患者生活质量；二级推荐涵盖其他 BTK 抑制剂（伊布替尼、阿可替尼）联合或不联合 CD20 单抗、维奈克拉联合奥妥珠单抗、BR（苯达莫司汀 + 利妥昔单抗）等免疫化疗方案，为存在药物可及性差异或特殊情况的患者提供备选。

2 无 del (17p)/TP53 突变、年龄＜65岁且无严重伴随疾病的患者

若患者 IGHV 突变阳性，优先推荐 FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）免疫化疗，可追求深度缓解；同时也推荐泽布替尼单药；二级推荐包括伊布替尼、奥布替尼单药，BTK 抑制剂联合或不联合 CD20 单抗，BCL-2 抑制剂联合 BTK 抑制剂或 CD20 单抗，以及苯达莫司汀单药联合 CD20 单抗，兼顾疗效与治疗灵活性。

3 有 del (17p)/TP53 突变的患者

此类患者对传统治疗敏感性较低，指南优先推荐泽布替尼单药；二级推荐包含伊布替尼或奥布替尼单药，BTK 抑制剂联合或不联合 CD20 单抗，BCL-2 抑制剂联合或不联合 BTK 抑制剂 / CD20 单抗，通过靶向药物组合提升治疗效果。

总体而言

当前一线治疗以 BTK 抑制剂单药为基础，同时积极拓展 BTK 抑制剂与 CD20 单抗、BCL-2 抑制剂的联合方案，以及化疗联合 CD20 单抗的传统方案，形成 “以靶向治疗为主、多方案互补” 的格局。

2 BCL-2 抑制剂在慢性淋巴细胞白血病治疗中具有怎样的作用机制与临床优势？

BCL-2 抑制剂的作用机制可概括为 “解除癌细胞的不死封印”，其核心是通过精准干预细胞凋亡过程杀伤肿瘤细胞：人体细胞凋亡是维持内环境平衡的程序性细胞死亡过程，BCL-2 蛋白家族是关键调节者，包括促凋亡蛋白与抗凋亡蛋白。在慢性淋巴细胞白血病等血液肿瘤中，肿瘤细胞过度表达 BCL-2 抗凋亡蛋白，如同穿上 “防弹衣” 逃避凋亡，实现无限增殖。

BCL-2 抑制剂通过三步发挥作用：一是精准结合，药物分子高度选择性结合 BCL-2 蛋白活性位点，挤走被其 “绑架” 的促凋亡蛋白；二是释放促凋亡蛋白，被解救的促凋亡蛋白恢复活性；三是触发凋亡，促凋亡蛋白在线粒体膜形成孔道，释放细胞色素 c 等物质，激活蛋白酶级联反应，启动肿瘤细胞 “自我毁灭” 程序。

基于这一独特机制，BCL-2 抑制剂具备五大临床优势：

# 高效靶向、精准杀伤 仅针对依赖 BCL-2 蛋白存活的癌细胞，对正常细胞损伤小，对伴特定遗传异常的慢性淋巴细胞白血病疗效显著，可实现深度缓解；

# 副作用易管理 避免传统化疗的脱发、严重神经毒性、重度恶心呕吐等副作用，主要副作用为可控的血液学毒性及需监测的肿瘤溶解综合征（TLS），患者多可在门诊治疗，生活质量高；

# 口服便捷 无需频繁住院输液，减少治疗对日常生活的干扰；

# 协同效应强 与去甲基化药物、CD20 单抗、BTK 抑制剂等联合使用可产生 “1+1＞2” 的效果，是联合治疗的重要基础；

# 惠及特殊人群 为老年、体能状态差或伴严重合并症的患者提供高效且耐受良好的选择，解决传统化疗毒性过大的难题。

3 当前 BCL-2 抑制剂的研发进展如何？新一代药物（如 ICP-248）有哪些突破？

BCL-2 抑制剂的研发正朝着 “克服耐药、提升安全性、拓展联合方案” 方向快速推进，尤其是新一代药物的出现，进一步突破了传统药物的局限：

1 针对耐药与安全性的优化

第一代 BCL-2 抑制剂维奈克拉存在潜在耐药性与肿瘤溶解综合征（TLS）风险，新一代药物通过分子结构优化解决这些问题。例如，诺诚健华开发的 ICP-248 是新型口服高选择性 BCL-2 抑制剂，其联合 BTK 抑制剂奥布替尼用于慢性淋巴细胞白血病一线治疗的注册性 Ⅲ 期临床研究已在 2025 年初获批开展。临床前及 Ⅰ 期、Ⅱ 期研究显示，ICP-248 疗效与安全性良好，能为患者提供更深缓解并避免耐药，且在设计中加强了对 BCL-2 蛋白的选择性，减少对正常血细胞生成的干扰，严重中性粒细胞减少、血小板减少发生率显著低于传统治疗，胃肠道反应耐受性也更优。

2 其他新一代药物研发

百济神州的索托克拉联合泽布替尼、艾伯维的索托克拉联合阿可替尼等新一代 BCL-2 抑制剂组合方案，也处于慢性淋巴细胞白血病临床研发阶段，为患者提供更多治疗选择。

3 联合方案探索热点

BCL-2 抑制剂与 BTK 抑制剂（伊布替尼、奥布替尼、泽布替尼等）的联用是当前研究重点，这类全口服无化疗方案有望实现更深缓解与有限疗程。Captivate、GLOW 等研究已验证维奈克拉联合伊布替尼在一线治疗中的良好效果，而 ICP-248 联合奥布替尼的 Ⅱ 期研究数据更令人瞩目 —— 在 42 例初治慢性淋巴细胞白血病 / 小淋巴细胞淋巴瘤患者中，总缓解率达 97.6%，125mg 剂量组总缓解率 100%、完全缓解率 33.3%，第 36 周 uMRD（不可检测的微小残留病灶）率 65%，12 个月无进展生存率 100%，随着治疗时间延长，疗效仍有望提升。

4 临床中如何管理 BCL-2 抑制剂的潜在风险，尤其是肿瘤溶解综合征（TLS）？

BCL-2 抑制剂最需警惕的风险是肿瘤溶解综合征（TLS），尤其在治疗初期或剂量爬升期，但其通过科学管理可完全避免；同时，血液学毒性等其他副作用也有成熟应对方案：

1 肿瘤溶解综合征（TLS）的管理策略

风险评估与分层：治疗前需明确患者风险等级（低危、中危、高危），高危因素包括高肿瘤负荷（如慢性淋巴细胞白血病伴巨大肿块、急性髓系白血病白细胞计数＞25×10⁹/L）、肾功能不全、脱水等；

逐步剂量爬升：严格执行剂量递增方案，例如 ICP-248 从 5mg 或 10mg 起始，历经 5 周逐渐增至 125mg 目标剂量，为肾脏清除细胞碎片预留充足时间；

充分水化：给药前及剂量爬升期间，每日补液 1500-2000 毫升，根据风险分层增加静脉补液，保证尿量以促进代谢物排出；

降尿酸治疗：治疗前 2-3 天开始使用别嘌醇或非布司他等降尿酸药物；

密切监测：剂量爬升期间频繁监测电解质、尿酸、肌酐；

分层管理治疗场景：低危患者可门诊治疗、低频监测；中高危患者首次给药建议住院，每次剂量提升前后均需监测。

从临床数据来看，ICP-248 联合奥布替尼治疗初治慢性淋巴细胞白血病的研究中，TLS 发生率为零，证明科学管理可彻底规避这一风险。

2 其他副作用管理

对于中性粒细胞减少、血小板减少等血液学毒性，可通过升白针、升血小板药物、加强支持治疗、预防性抗感染治疗等措施有效应对，保障治疗顺利进行。

5 慢性淋巴细胞白血病患者在选择治疗方案时，应如何结合自身情况决策？

患者选择治疗方案需围绕 “分层治疗、个体化匹配” 原则，综合评估自身遗传学特征、年龄、体能状态、基础疾病及治疗目标：

1 明确核心分层依据

首先确认是否存在 del (17p)/TP53 突变 —— 这类患者优先选择 BTK 抑制剂单药或 BCL-2 抑制剂联合方案，避免传统化疗；无该突变的患者，再结合年龄与体能状态进一步选择：年龄≥65 岁或有严重伴随疾病者，优先低毒、口服便捷的 BTK 抑制剂单药（泽布替尼、奥布替尼）；年龄＜65 岁且无严重伴随疾病、IGHV 突变阳性者，可考虑 FCR 免疫化疗或泽布替尼单药，追求深度缓解。

2 关注治疗目标差异

若追求 “有限疗程、深度缓解”，可选择 BCL-2 抑制剂联合 BTK 抑制剂（如 ICP-248 联合奥布替尼），尤其适合年轻、体能良好或希望摆脱长期服药的患者；若更侧重 “稳定控制疾病、减少治疗干扰”，BTK 抑制剂单药持续治疗是优选，适合老年或体能状态一般的患者。

3 考虑药物可及性与安全性

需结合当地药物供应情况、自身经济承受能力选择方案，同时关注药物副作用与自身基础疾病的兼容性 —— 例如，有出血风险或需长期服用抗凝 / 抗血小板药物的患者，需与医生充分沟通，评估 BTK 抑制剂的出血风险；肾功能不全患者则需重点关注 TLS 风险，选择剂量调整更灵活的药物（如 ICP-248）。

4 积极参与临床研究

目前 BCL-2 抑制剂虽尚未在国内正式获批用于慢性淋巴细胞白血病一线治疗，但多项临床研究（如 ICP-248 联合奥布替尼的 Ⅲ 期研究）正在开展，符合条件的患者可咨询当地研究中心（如许贞书教授所在中心），获取前沿治疗机会，同时享受免费研究药物、检查及专业随访支持。

专家总结：慢性淋巴细胞白血病治疗的核心方向与患者建议

当前慢性淋巴细胞白血病治疗已进入 “精准靶向、有限疗程、安全可控” 的新时代，核心方向集中在三点：一是以 BCL-2 抑制剂与 BTK 抑制剂联合为代表的无化疗方案，推动治疗从 “持续用药” 向 “有限疗程” 转变，追求深度缓解与 uMRD，甚至功能性治愈；二是新一代靶向药物不断优化，在提升疗效的同时降低毒性，改善患者生活质量；三是分层治疗体系持续完善，确保不同遗传学特征、年龄、体能状态的患者均能获得个体化方案。

对患者而言，需牢记三点建议：一是信任专业评估，治疗前配合医生完成遗传学检测、体能状态评估，明确自身分层；二是主动沟通需求，向医生说明治疗目标（如是否希望停药、是否在意门诊治疗）与基础疾病，共同制定方案；三是保持治疗信心，随着 BCL-2 抑制剂等新型药物的研发与临床应用，慢性淋巴细胞白血病已从 “难治性疾病” 转变为可长期控制甚至治愈的疾病，多数患者通过规范治疗可实现高质量带瘤生存。

医学进步从未停歇，只要患者与医疗团队紧密协作，在科学诊疗的护航下，定能实现病情长期稳定，拥抱有质量的生活。

专家介绍

许贞书教授

福建医科大学附属协和医院

医学博士主任医师博士生导师