药师说药 | 带您了解“生物导弹”--维泊妥珠单抗（Pola）

之家小编 · 发表于前天 00:35

本期药师说药中，淋巴瘤之家的CR领航员：来自上海交通大学医学院附属新华医院临床药学部的田怀平药师请到药学部的专家，为病友们带来弥漫大B新药Pola的解读以及服药注意事项。

维泊妥珠单抗（Polatuzumab vedotin，Pola）是首款CD79b 靶向抗体偶联物（antibody-drug conjugate，ADC），也是弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）领域首个ADC药物，开启了DLBCL治疗新时代。

Pola上市历程

什么是ADC药物？

大多数化疗药物对肿瘤细胞具有杀伤作用，但遗憾的是，化疗药物不仅能够杀伤肿瘤细胞，同时也会无差别地攻击正常细胞。所以平衡药物疗效获益与药物副作用是抗肿瘤治疗过程的必须面对的难题。

那么是否可以把有选择性的靶向药和泛性的化疗药物相结合呢？基于这样的思路，新的抗肿瘤药物诞生了——ADC药物。

在化疗、靶向和免疫时代之后，以细胞毒性药物和靶向单抗偶联成药的ADC药物开启了肿瘤的第四阶梯药物治疗时代。目前ADC药物在乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、肺癌及血液肿瘤等展示出优异的临床疗效，已成为国内外肿瘤治疗不可忽视的一类新药。

ADC药物包含三种组分：①“生物导弹”指导系统：负责选择性识别肿瘤细胞表面抗原的抗体；②“生物导弹”子弹头：负责杀死肿瘤细胞的细胞毒药物；③“生物导弹”连接桥梁：连接抗体和细胞毒药物的连接子。ADC药物结构及POLA药理作用机制示意图见下。

ADC药物结构及POLA药理作用机制示意图

Pola的药物组成

维泊妥珠单抗是一种偶联药物，成分由针对CD79b 靶向的单克隆抗体、连接子和微管聚合酶抑制剂奥瑞他汀组成。作为一种ADC药物，Pola的设计是，通过CD79b 靶向单抗识别与肿瘤相关的抗原，当进入目标细胞内后，连接子可释放细胞毒性药物，从而诱导肿瘤细胞的死亡。Pola的药物结构优势见下表。

Pola的药物结构优势

Pola在DLBCL中的临床疗效

DLBCL是一种常见的非霍奇金淋巴瘤 (NHL)，会影响淋巴结和结外部位，如胃、肾脏、皮肤和睾丸等。大多数DLBCL患者经治疗都可获得较好的疗效，但仍存在部分患者对治疗无反应，且预后较差。此前，DLBCL 的一线标准治疗R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松 )，但大约20%-50%的DLBCL 患者要么对治疗没有反应，要么复发。Pola的出现实现了20年来DLBCL治疗的首次超越，在一线和复发/难治性DLBCL均取得显著生存获益突破。

POLARIX研究（随机、双盲、对照III期临床试验）证实：Pola-R-CHP方案（维泊妥珠单抗联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、泼尼松）首次突破R-CHOP“天花板”。

对于伴有高危因素人群，Pola-R-CHP提升PFS24（24个月时无疾病进展）率超过6.5%（对比R-CHOP方案），提示Pola-R-CHP方案作为一线治疗可促使更多高危DLBCL患者治愈。

2022年第64届美国血液学会（ASH）大会更新了一项POLARIX研究的临时分析结果：与R-CHOP相比，Pola-R-CHP有望将10年内患者接受二线治疗的风险降低27%（包括具有高风险因素患者），减轻了患者的治疗负担。

Pola的药物相互作用

Pola的成分之一，小分子药物MMAE（单甲基奥瑞他汀E）不仅对CYP3A具有抑制和诱导作用，同时也是CYP3A的底物，所以Pola可能与其他药物发生相互作用，用药期间需尽量避免联用。

（1） CYP3A4强抑制剂（伏立康唑、伊曲康唑、利托那韦（如Paxlovid）、克拉霉素等）：与强效CYP3A4抑制剂同时使用可能，会增加未结合的MMAE的药时曲线下面积AUC，可能会增加Pola毒性。

（2） CYP3A4强诱导剂（卡马西平、利福平、苯巴比妥等）：与强效CYP3A4诱导剂同时使用，可能会降低未结合的MMAE的药时曲线下面积AUC，可能会降低Pola疗效。

注：伏立康唑、伊曲康唑为抗真菌药物；利托那韦是抗新冠病毒药物Paxlovid的组成成份之一；克拉霉素为抗细菌药物；卡马西平为抗癫痫药物；利福平为抗结核药物；苯巴比妥为镇静催眠药物。这几种药物均为处方药，就诊时及时告知医生自己目前所有服用药物，以便医生判断有无药物相互作用。

Pola用药期间注意事项

用药后可能出现输液相关反应。初次使用Pola时，输注时间应该超过90分钟。可在Pola用药前至少30分钟预防性服用抗组胺药和退热药。

如果前一次输注耐受良好，后续Pola输注时间可调整为30分钟，在输注过程中及输注结束后至少30分钟应对患者进行监测。

用药后更容易出血和感染。请小心避免受伤(如使用软毛牙刷和电动剃须刀)，经常洗手，远离感染人群。用药后应密切监测细菌，真菌或病毒感染迹象；对单纯疱疹/带状疱疹病毒可进行预防性抗病毒。

用药后可能出现周围神经病，用药期间需监测患者的周围神经病症状，如感觉过敏、异常或迟钝、触觉减退、神经性疼痛、烧灼感、无力或步态障碍。如果出现周围神经病或周围神经病加重，可能需延迟给药、减量或停药。

用药后可能出现严重和重度中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症。每次用药前需监测全血细胞计数。

用药后可能出现肝毒性，用药期间需监测肝酶和胆红素水平。

用药期间需采取有效的避孕措施。Pola可能影响胎儿，对男性生殖力和生育力也可能有影响。

Pola相关的不良反应

最常发生（≥30%）的药物不良反应（所有级别）为周围神经病变（52.9%）、恶心（41.6%）、中性粒细胞减少症（38.4%）和腹泻（30.8%）。

24.1%患者发生严重不良反应；≥5%的患者发生最常见严重不良反应为发热性中性粒细胞减少症（10.6%）和感染性肺炎（5.3%）。

一般来说，药物不良反应可通过对症用药治疗后好转，严重不良反应可经过医生评估后予以调整用药剂量或停药处理。总体而言，Pola-R-CHP与R-CHOP方案治疗组间总体安全性相似、无新增不良反应。

参考文献

[1] Juan A, et al. Antibody Conjugation of Nanoparticles as Therapeutics for Breast Cancer Treatment[J]. International Journal of Molecular Sciences,2020,21(17):6018.

[2] Thomas A, et al. Antibody-drug conjugates for cancer therapy. Lancet Oncol. 2016 Jun;17(6):e254-e262.

[3] Tilly H, et al. Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2022 Jan 27;386(4):351-363.

[4] Frédéric Boissard, et al. Poster on ASH 2022 (2958).

[5] 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会. 维泊妥珠单抗治疗B细胞淋巴瘤临床应用指导原则 [J] . 白血病·淋巴瘤, 2023, 32(6) : 321-328.

撰稿人

上海交通大学医学院附属新华医院临床药学部李超

审稿人

上海交通大学医学院附属新华医院临床药学部 田怀平

用药咨询福利

除了以科普形式解答用药疑惑，CR领航员田怀平药师还带来了一个好消息：

上海交通大学医学院附属新华医院开通了肿瘤药学门诊，为大家解决淋巴瘤治疗过程中的用药困惑。有线上咨询以及线下门诊两种方式，目前免挂号费开放，需要专业用药指导的病友们可以按需选择。