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弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤，虽然部分患者能通过一线治疗治愈，但仍有不少患者面临复发或难治的困境。复发难治的 DLBCL 还有治愈的可能吗？在第五届中国淋巴瘤病友大会DLBCL专场，北京协和医院张薇教授结合多年临床经验，对复发难治性 DLBCL 的诊疗进行了深入解析，让我们看到，医疗技术的发展及新的治疗手段不断涌现，如何为这类患者带来了新的希望。
复发难治性 DLBCL 的治疗现状
一线治疗对于DLBCL至关重要，因为一旦出现复发难治，仅靠免疫化疗只有不到20%的患者能被再次治愈。
所以临床上始终在努力跨越DLBCL治疗瓶颈，一方面是在一线治疗时实现个体化治疗以降低复发难治概率，另一方面为复发难治性患者寻找重回治愈的有效途径。
DLBCL 复发的核心原因
1 治疗不规范
治疗剂量不足是临床常见问题，任何药物剂量的降低都与不良预后密切相关。许多患者看似完成 6 个疗程治疗，实际药物剂量仅相当于 4.5 个疗程。
2 患者依从性问题
部分患者因治疗过程中出现食欲下降、体重轻微减轻、偶发低烧等不适症状，便要求医生减少药物剂量。然而，药物剂量的调整是有严格标准的，只有当患者出现严重不良反应治疗时，才会考虑调整剂量。希望患者在治疗中克服困难“咬牙坚持一下”，并积极配合医生完成规范化治疗。
3 疾病自身特性
高 IPI 评分、结外受累多、巨大占位、双打击 / 三打击、TP53突变等。
复发难治性 DLBCL 的检查与评估
1 活检与液体活检的重要性
复发时，活检或液体活检必不可少。因为肿瘤可能发生克隆演变，例如，复发后 TP53的 VAF（突变频率）可能从低比例升高为主要 “罪魁祸首”。这些信息对选择治疗方案，尤其是加用小分子靶向药时至关重要，能帮助医生 “知己知彼，了解肿瘤弱点”。
2 缓解深度的评估
“大的肿块最终缩小至一个小包，这被称为‘肿瘤的尸体’其中是否仍潜藏着活着的‘敌人’？” 此时，进行循环 DNA 检测的费用是值得投入的。因为相比 PET-CT，循环 DNA 检测缓解深度方面具有更高的敏感性和更强的特异性。
3 复发时间的临床意义
复发发生的时间对治疗决策也至关重要。一年内复发的患者与诱导无效的患者，用现有的挽救治疗预后非常差，”最终治愈率仅 18%，死亡率超过 80%。因此，只要是一年内进展的患者，建议去考虑CAR-T治疗，商业化CAR-T负担不了，可以去做同情CAR-T，避免走化疗这条路。”
复发难治性 DLBCL 的治疗方式
1 CAR-T 细胞免疫疗法
对于原发耐药、自体移植后12个月复发或反复复发的患者，既往采用化疗治疗，仅有30%的患者能够获得缓解，完全缓解率不足10%，中位生存期仅为6个月。然而，若选择CAR-T治疗，可降低60%-70%的死亡率。因此，强烈建议上述复发难治性的DLBCL患者优先考虑CAR-T等细胞治疗，避免继续采用化疗。
对于原发耐药的患者细胞治疗前置二线，对于一年内复发进展患者在任何一个时间点使用细胞治疗，比三线再使用CAR-T，生存率会提高10%。所以在新的治疗指南中，75%复发难治LBCL会进入CAR-T治疗，细胞治疗是方向。
2 新药联合方案
Pola 联合方案
Pola+BR 方案：可显著改善不适合移植的复发难治DLBCL患者的CR率、PFS和OS，死亡风险降低，而且二线使用疗效更加显著，绝大部分缓解患者可以获得CR。
注意事项：苯达莫司汀会影响采干，因此使用该药物前，需考虑患者未来是否需细胞治疗。可以选择Pola联合其他方案（如Pola+RICE），或可以在使用前提前冻存淋巴细胞。
Pola+RICE 方案：CR率提升，让更多患者有机会进入自体移植。
Tafa联合方案
CD19 单抗（Tafa）联合来那度胺：这是一种完全无化疗方案，联合治疗一年， CR 率达 41%，完全缓解者的长期治愈率高达80%，中位生存期达 3 年。
但需注意：IPI 评分高、原发耐药患者获益较小，可加用 BTK 抑制剂、PD-1 抑制剂等提高 CR 率。
3 双特异性抗体
作用机制：“把侦察兵和特种兵放在一起”，能直接将 T 细胞靶向肿瘤细胞，简化杀伤步骤，克服肿瘤免疫逃逸，增强细胞毒性，同时提高抗体的选择性和亲和力，改善安全性和有效性。
代表药物格菲妥单抗：具有 “2:1” 结构，能有效占据 CD20 靶点。在纳入了原发耐药患者、三线治疗失败患者、CAR-T失败患者的研究中，中国患者 CR 率仍达 50%。
疗效与治愈潜力：治疗 3 个月达到 CR 的患者，未来两年无病生存率 64.1%；完成 12 个疗程的患者，整体无病生存率接近 70%，与 ZUMA 研究中 CAR-T 的疗效相似，被认为是可治愈的治疗方式。
北京协和医院的细胞治疗临床数据
商业 CAR-T 治疗：协和的商业 CAR-T 治疗中，双表达淋巴瘤占 50%，TP53 突变患者占 50%，主要为三线以上治疗患者。整体有效率 86%，CR 率 73%，一年无进展生存期（PFS）66%。
值得注意的是：TP53 突变和既往CAR-T失败的患者，疗效未受影响。
同情 CAR-T 与商业 CAR-T 疗效基本没有差别，但不良反应处理难度更大，对医生挑战更高。
格菲妥单抗治疗：协和的格菲妥单抗治疗中，CR 率50%，一年 PFS 79%，效果显著。
总结
复发难治不等于无治：R/R DLBCL 的治疗已从传统化疗的低治愈率迈向CAR-T、双抗等创新疗法的时代。
尽早治疗：“千万不要把好药留到最后！”应在身体状态好、免疫力强时尽早使用，能获得更高的有效率及治愈率。
个体化选择：“每个患者都有一把适合自己的钥匙”，不盲目与他人比较。该做化疗或自体移植时，不必因经济条件好而盲目选择 CAR-T，可尝试新靶点联合方案后再进行移植。
关注安全性：CAR-T 治疗可能出现 CRS 和神经毒性，建议在综合医院开展，通过ICU、神经科、感染科等多学科协作保障CAR-T治疗的安全性；双特异性抗体虽安全性较好，但仍需密切监测。
专家介绍
END 编辑：浦蝶 | 排版：小米 | 审核： 孔雀河 声明：本文中涉及的信息仅供淋巴瘤病友及家属交流参考，不作为用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。 | 
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