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[基础知识] 再说一说套细胞淋巴瘤

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博学多才一生平安康复0-1年

发表于 昨天 10:19 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自: 中国北京
几年前,咱们说过这个话题。为什么又要说呢?两个原因,第一,这几年套细胞淋巴瘤的诊疗又有了新的进步,某些旧的观念需要更新了;第二,现在治疗选择更多了,正是因为如此,反而在做选择题的时候更加困难,不知道该怎么办。最近,在论坛上看到一些套细胞淋巴瘤的治疗,思路是混乱的,逻辑是不清晰的,策略是没有的,然而钱包的消耗却是很快的,实在让人无语,希望在这里能帮助套细胞淋巴瘤的患者梳理一下思路,知道自己都有哪些选择,以及该如何选择。


曾几何时,套细胞淋巴瘤被认为是最糟糕的B细胞淋巴瘤,因为,它既有与弥漫大B细胞淋巴瘤相似的侵袭性,又具有与惰性淋巴瘤相同的不可治愈性,非常棘手。为什么它具有这种很操蛋的特性呢?应该是与其特有的细胞遗传学异常有关。我们知道,诊断套细胞淋巴瘤的一个最主要的证据就是免疫组化中Cyclin D1阳性,而这个蛋白异常表达的原因,就是CCND1/IGH重排,也就是说,编码细胞周期蛋白Cyclin D1的基因CCND1由于染色体重排的原因,错误的与IGH做了邻居,接受免疫球蛋白重链基因IGH的调控,而B 细胞几乎每时每刻都在合成IGH,导致Cyclin D1在错误的时间、错误的地点、被错误的大量合成,而细胞周期蛋白的异常表达,会让B细胞不断的分裂增殖,就好比一个钢球被放在斜坡上,它一定会不停的向下滚动,几乎没有办法让其停下来。而在判断套细胞淋巴瘤的侵袭性时,我们经常用Ki67这个增殖指数,一般认为,大于等于30%就算是侵袭性的,而小于30%算是偏于惰性的,所以也可以这样去理解,那就是同是套细胞淋巴瘤,同是钢球往下滚,斜坡的斜率却是不同的,有的斜率更大,滚得更快,因此侵袭性更强,而有的斜坡平缓一些,因此侵袭性相对较弱。


例如,有一种套细胞淋巴瘤,叫做白血病样非结节性套细胞淋巴瘤,这种类型,基本上没有淋巴结的肿大,肿瘤细胞主要中在骨髓和外周血中,非常像慢淋,因此可以将其看做是惰性的套细胞淋巴瘤,其斜坡是非常平缓的。


但是,不管斜坡多么平缓,钢球一旦开始向下滚动,其速度必然是不断增加的,因此,即使是惰性的套细胞淋巴瘤,到最后也会发展成侵袭性套细胞淋巴瘤,这里面,有一个基因起到了关键的作用,那就是TP53基因,这个基因的突变或者缺失,对套细胞淋巴瘤的预后来说非常重要,比如说,侵袭性最强的套细胞淋巴瘤,即母细胞型/多形性细胞型套细胞淋巴瘤,多数都存在TP53突变,因此预后很糟糕。而惰性的,或者经典型的套细胞淋巴瘤,即使一开始没有TP53突变,但是到了复发难治的阶段,特别是三、四线治疗的时候,多半能发现TP53突变。


从前,我们对TP53突变的套细胞淋巴瘤,是没有什么办法的,即使到今天,也优先推荐参加临床试验,不过,如果没有合适的临床试验,我们现在也有一些可行的、效果还算不错的治疗方案,接下去咱们就说一说2025年新确诊的套细胞淋巴瘤都有哪些治疗选择。


前面说过,套细胞淋巴瘤具有不可治愈性,其实这并不完全准确,有极少数患者是早期患者,有的甚至从病理上看属于原位套细胞淋巴瘤,这些是可治愈的,不在我们讨论的范围之内,我们只讨论晚期的、不可治愈的套细胞淋巴瘤。


既然是不可治愈,那么,在初治的时候,就需要制定好患者在整个生存周期内的治疗策略,就好比高明的棋手,在走出第一步的时候,后面几步甚至几十步该怎么走应该都已经心里有数了。如果只顾眼前,那么到后面很有可能越治越乱,最后完全抓瞎。


面对套细胞淋巴瘤患者,一上来就要决定,是采用激进的治疗(aggressive therapy)还是非激进的治疗(less aggressive therapy)。所谓激进的治疗,有好几个方案,例如R-CHOP/DHAP,R-BAC等,它们有一个共同点,那就是包含阿糖胞苷,阿糖胞苷具有细胞周期阻滞的作用,非常适合于套细胞淋巴瘤这种细胞周期蛋白失调的疾病,可以说阿糖胞苷以一己之力就把套细胞淋巴瘤的生存期增加了几年,但是,阿糖胞苷的毒性非常大,不是随便哪一个患者都适合使用,部分患者,需要采用不包含阿糖胞苷的、非激进的方案,例如R-CHOP,BR等,如果有一些病理上的不良预后因素,在这个基础上还可以加入BTK抑制剂。所以,当你迈出第一步时候,其实已经有一个基本的判断,那就是这个患者适合于激进的治疗,还是非激进的治疗。


如何决定呢?


第一看年龄,年龄在淋巴瘤的诊疗中,永远都是第一位的考虑,就说病理吧,前些日子看到一位12岁B细胞淋巴瘤患者的病理会诊报告,居然Cyclin D1也在里面,当时我就!@#¥%……&*,套细胞淋巴瘤是中老年人的疾病,哪有儿童什么事,最基本的原则都不讲了吗?说治疗,那么,65岁是一个门槛,一般来说,65岁以上就不适合于激进的治疗了,当然,这并不绝对,自然年龄和生理年龄有时是不一致的,有的人虽然年纪很大了,但是身体的基础很好,生理年龄低于自然年龄,因此要灵活的来掌握。


第二是看侵袭性。有的患者,ki67都80%了,用非激进的方案治疗,效果恐怕会是不理想的,对于高侵袭性的疾病,就要用很强的方案给于迎头痛击,坚决将其消灭,这样预后才能改善。


第三是看TP53。前面说过,TP53的状态(野生型或突变型)对套细胞淋巴瘤的预后和治疗都非常重要。对于TP53野生型的套细胞淋巴瘤,可以采用激进的方案,缓解后再用自体造血干细胞移植巩固一下,很有希望获得长期的缓解,而对于TP53突变型的患者,目前在治疗有如下几点考虑:1)一开始就要加上BTK抑制剂,因为BTK抑制剂的作用机制不依赖于TP53的状态,因此,TRIANGLE方案(R-CHOP/DHAP+BTKi)比较合适;2)自体造血干细胞移植的地位存疑,特别是母细胞型/多形细胞型套细胞淋巴瘤,如果再伴有TP53突变,大概率不能从自体造血干细胞移植中获益,就不要考虑了;3)如果经济条件较好,再加上年龄偏大,非化疗方案也是一个很好的选择,那就是BTKi+奥妥珠单抗+维奈克拉,这个方案对于母细胞型/多形细胞型套细胞淋巴瘤来说,效果甚至强于化疗。


迈出第一步后,如果CR,接下去就比较明确了,如果是激进治疗,一般会做移植巩固,TP53突变患者如果用TRIGANLE方案,接下去做两年的BTKi维持,可以不移植。注意,BTKi维持治疗两年就够了,不要无期限的做维持,要尽量防止出现BTKi的耐药;如果是非激进的治疗,一般要做利妥昔单抗的维持治疗,可以做三年,甚至五年,如果初治使用了BTKi抑制剂,维持治疗继续用也可以,同样要注意防止耐药。


套细胞淋巴瘤的二线治疗,目前主要是靠BTKi和维奈克拉,很少有人做化疗了,特别是那些移植后的患者,再做化疗也没有什么意义,即使是那些一线治疗未移植的患者,二线治疗一般也不考虑移植,因为不能延长总生存期,二线化疗也同样意义不大。如果一线使用了BTKi,现在耐药了,可以考虑第三代非共价型的BTK抑制剂,这个药除了价格比较贵,没有其它缺点,副作用非常小。


三线治疗优先考虑CAR-T疗法,CAR-T在套细胞淋巴瘤中的治疗效果甚至比在弥漫大B细胞淋巴瘤中还要好一点,如果不是出于经济上的考虑,其实二线治疗就可以考虑CAR-T了,特别是母细胞型/多形性细胞型套细胞淋巴瘤,目前有效的治疗手段仍然偏少,CAR-T基本上是最优的解决方案,可以适当提前,不要等T细胞被折腾的都要衰竭了再考虑。


对于身体条件不能耐受CAR-T的患者,双抗也是一个可以考虑的选择,不过目前双抗尚未批准这个适应症。


非常年轻的患者,如果病理、分期以及其它方面同时也很糟糕,属于极高危的患者,可以在CR2或CR3时考虑一下异体移植,因为,即使是CAR-T,目前也不敢说能治愈晚期的套细胞淋巴瘤,年轻患者显然不能满足于几年到十几年的生存期,而异体移植几乎是所有血液病的终极大招,当其它手段都不能彻底治愈的时候,往往异体移植可以治愈,当然,这种手段伴有很高的风险,只适合于少部分精心挑选的患者。


总之,现在套细胞淋巴瘤的治疗选择越来越多,在各种药物和手段的使用次序(therapy sequencing)上要有通盘考虑,切忌摇摆不定、逻辑不清的治疗方式。


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发表于 昨天 10:42 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国浙江杭州
多形性亚型有tp53突变,结疗后彻底缓解,维持是否建议用BTK+度胺药
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发表于 昨天 11:37 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
橙色雨丝,我是新来的套细胞淋巴瘤患者,有问题困扰请教,您有空回复吗?
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发表于 昨天 11:58 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国黑龙江哈尔滨
感谢大神专业科普,受益匪浅!
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橙色雨丝 您真是病患和家属 治疗过程中一束温暖而又有力量的光 照亮每个人砥砺前行 大家都要打起来精神 克服一切困难 加油 我们也是确诊不到一月 只能咬牙坚持下去✊
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发表于 昨天 14:52 来自手机 | 显示全部楼层 来自: 中国
这种情况好治吗




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