说一说临床试验（四）

橙色雨丝 · 发表于 2025-7-1 09:06:46

接着说剂量的问题。前面提到了两个非常重要的概念，一个是MTD，另一个是DLT，这里展开说一下。
我们用一个药，为什么要首先弄清楚它的最大耐受剂量是什么？那是因为，大多数药物都存在剂量-效应关系（dose-effect relationship），即药理效应与剂量在一定范围内成比例，这个关系，可以是线性的，也可以是非线性的，但可以笼统的说，通常剂量越大，效果越好。当然，剂量是不可能无限制的增加的，因为1）剂量到了一定水平，继续增加将不会增加疗效；2）剂量太大了以后副作用可能会非常大，以至于无法耐受。所以，I期临床试验就是要找到这个最佳的剂量，即在不影响疗效的同时副作用又在可控的水平。
我们一般人喜欢说副作用，但是穿白大褂的都喜欢说毒性，这两者并不完全相同，一般人说的副作用是可见的，可感受到的，主观的因素更多一点，而毒性，也叫做不良反应，在临床试验中叫做不良事件（Adverse Event，AE），这个概念更加的科学和系统，从分类上讲，比较常见的AE有：血液学毒性，例如白细胞减少，甚至全血细胞减少等；胃肠道毒性，比如说呕吐、腹泻等；肝肾毒性，即肝肾功的异常等，另外还有心血管毒性，皮肤毒性等等。
而我们最关心的，是一个药物的剂量限制性毒性，即DLT，这指的是决定这个药物的最大耐受剂量的关键不良反应，其发生率与严重程度直接制约临床用药剂量调整。我们以淋巴瘤治疗中最常用的蒽环类药物多柔比星为例，其主要的限制性毒性是骨髓抑制（如粒细胞减少），所以，我们前面说过，一般在每三周一次的化疗中，多柔比星的标准剂量是50mg/m2，但这是它的MTD吗？是，也不是。实际上在多柔比星的I期临床试验中，确定的MTD是70mg/m2，但我们需要注意，在淋巴瘤治疗中很少用单药，一般都是联合化疗，多柔比星是经典的CHOP方案中最重要的药物，在联合治疗中，由于各种药物在毒性方面存在一定程度的重合，所以标准剂量是要在MTD的基础上下调的，所以，50mg/m2是多柔比星在CHOP方案中的MTD。
严格的说，多柔比星的DLT并不只是骨髓抑制，还有心脏毒性，累积剂量超过400-550mg/m2后，心衰的风险就过大了，所以我们要尽量把累积剂量限制在这个水平之下。为了解决心脏毒性的问题，开发了脂质体多柔比星，骨髓抑制更小，心脏毒性更小，一般认为脂质体多柔比星的累积剂量在900mg/m2以下对心脏来说会是比较安全的。但是，这又产生了新的问题：既然心脏毒性不是脂质体多柔比星的DLT，骨髓抑制也不是脂质体多柔比星的DLT，那么，我们是不是可以在CHOP方案中把脂质体多柔比星的剂量进一步上调啊？实际上，不仅不能，反而要下调，因为脂质体多柔比星有其独特的DLT，即手足综合征，在初期的临床试验中，由于手足综合征的发生率和严重程度过高，现在中国指南认为在CHOP方案中其剂量需要控制在30mg/m2的水平！
另外还有一个原因，那就是：对于粒细胞减少这样的血液学毒性，我们有所谓的升白针，即粒细胞集落刺激因子来解决，而对于手足综合征这样的皮肤毒性，我们现在根本没有很好的办法来解决，只有降低剂量，而降低剂量，会不会影响疗效？很难说，因为从未做过随机的、头对头的临床研究。这也是为什么国外很少有淋巴瘤患者使用脂质体多柔比星的原因。在国内，脂质体多柔比星使用的非常广泛，不过，进入集采后，脂质体多柔比星似乎突然不香了，有些地方开始推荐价格更贵，没有进入集采的脂质体米托蒽醌，“所以爱会消失对不对”？原来几千块一瓶的时候，叫人家小甜甜，浑身都是优点，现在百十块一瓶，改叫人家牛夫人，挑鼻子挑眼，开始嫌弃了，唉，世态炎凉啊！