说一说临床试验（三）

橙色雨丝

前面讲述了CD28超级激动剂临床试验的灾难性结局，一定会有人问，难道在开始临床试验之前，没有做过动物试验吗？做了啊，不仅做了，而且用的是与人类最接近的猴子，不是小白鼠；不仅使用了猴子，使用的剂量还只是在动物身上使用剂量的1/500（猴子：50mg/kg，人：0.1mg/kg）！可是，谁也没想到，志愿者在输注几分钟后就开始出现细胞因子释放风暴，实际上当第6位志愿者开始输注的时候，已经发现第1位志愿者开始出现明显症状了。究竟发生了什么？目前总结的原因有两个：第一，猴子与人，终归还是有所不同，比如说，两者CD28受体的氨基酸序列有约4%的不同，第二，未考虑到“过敏”的因素，实际上与过敏相关的很多细胞也表达CD28，如果在动物试验中多做一个过敏试验，应该就能发现这种苗头了。
由此可见，不完善、不全面的预临床研究，可能会导致临床研究出现灾难性结局。所以，现在当我们把动物试验的结果用于临床试验时，会谨慎、谨慎、再谨慎。众所周知，药物剂量通常是按照单位体表面积来计算的，例如，淋巴瘤患者化疗时最常用到的多柔比星，标准剂量是50mg/m2，假定一位患者的体表面积是2平米，那么他每次使用的多柔比星的剂量就应该是100mg，这是因为，只有体表面积与人体血容量呈线性关系，体重是不大准确的，比如一个死肥宅，身上多了几十斤肥肉，别看他体重不轻，其实他的血容量并不是很大，而我们最关注的是血容量和与之相关的血药浓度。
我们在做动物与人的剂量换算时，也是采用体表面积，并打足安全系数。比如说，人的体表面积大约是小白鼠的300多倍，但我们绝不敢把在小白鼠身上试出的安全剂量乘以300用在人身上，因为小白鼠的代谢速度比人可是快多了，一般我们会先除以10，然后拿这个剂量去做I期临床试验，也叫做剂量爬坡试验，因为，这个临床试验的主要目的，是剂量发现，是找到最大可耐受剂量（Maximum Tolerated Dose，MTD），而有效性是次要的考虑。最传统的设计是所谓3+3设计，先找3个受试者，以当前剂量（可能会在小白鼠的1/10的剂量再加一个安全系数，比如说再除以3）看是否会出现剂量限制性毒性（Dose Limiting Toxicity，DLT），如果没有出现，则剂量增加100%，如果还是没有，剂量再增加50%，如果还是没有，剂量再增加33%，如果这期间有1个受试者出现DLT，则相同剂量再入组3个受试者，如果6个受试者中只有1位出现DLT，则把剂量升高一个台阶。采用这种方法，最终我们可以在综合考虑毒性和有效性的基础上确定II期临床研究所应该使用的剂量。当然，上面只是概念性的描述，实际上I期临床研究远比这个要复杂的多，也不都采用3+3设计，但由此我们可以得出的结论就是，即使是I期临床试验，现在有很完善的保护机制，安全性上也有较好的保证，更重要的是，如果是抗肿瘤的药物，I期临床试验的设计是经过严格的伦理审查的，对患者有着严苛的要求。
以针对B细胞淋巴瘤的CAR-T临床研究为例，最初在做I期临床研究时，患者入组条件是这样的：Male and female subjects with CD 19+ B cell malignancies in patients with no available curative treatment options (such as autologous or allogeneic SCT) who have limited prognosis (several months to <2 year survival) with currently available therapies（男性或女性受试者，需为CD19阳性的B细胞肿瘤患者，无其它可治愈手段，包括自体或异体干细胞移植，采用现有治疗手段预计生存期在几个月到两年以内）。也就是说，参加这样的临床试验的患者，已经没有办法治愈了，无论采用现有的任何治疗手段，生存期都非常有限，既然如此，为何不冒一定风险来尝试一下呢？
有的人就这样尝试了，例如全球首位被CAR-T细胞免疫疗法治愈的B急淋儿童Emily Whitehead，到今年已经无癌生存13周年了，她的经历，鼓舞了无数的B细胞肿瘤患者，也让无数人了解到，即使I期临床研究，即使存在很多未知风险，但是如果潜在的获益足够大，那也应该勇敢的参加！

滤泡1CR后

不知天朝中被迫選擇各種入組，家境困難、医院創收、醫生爭名利等等的因素比例有多高？這種事一擁而上都能高調了，或許說明世道人心不古了。天佑泡泡。

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