绝境逢生-复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤

橙色雨丝 · 发表于 6 小时前

生活就像是打牌，你永远无法预测自己会拿到什么牌。对于淋巴瘤患者来说，手中拿到的显然是一把烂牌，要打好这样一副牌，不仅需要极大的勇气，还需要花很多的心思，在关键的环节做出正确的选择。

对于弥漫大B细胞淋巴瘤患者来说，CAR-T疗法就是目前所能拥有的最好的一张牌，但是，什么时候打出这张牌，怎么打出这张牌，需要讲究策略，与医生密切配合。

让我们来假想这样一个场景：这是一个决定生死的牌局，桌子的一边，坐着肿瘤君，面目狰狞，气焰嚣张，桌子的另一边，坐着患者和他的主治医生。患者一脸焦虑，医生面如止水。

肿瘤君率先出牌了，“啪”的一声，打出了第一张牌：弥漫大B细胞淋巴瘤，IPI评分高危！

患者的脸顿时变得煞白。

医生略作思考，也打出了第一张牌：POLA-R-CHP方案！医生低声的向患者解释道：虽然咱们也可以用经典的R-CHOP方案，但是根据POLARIX三期临床研究的结果，对于IPI评分2-5的高危患者，用POLA-R-CHP方案治疗的完全缓解率可以达到82.3%，五年无进展生存率（PFS）是64.2%，五年总生存率（OS）是82.2%，比R-CHOP都有显著的提高，治愈的概率并不算小，放心吧。

这时，只见肿瘤君桀桀一笑，随即打出第二张牌：弥漫大B细胞淋巴瘤复发！患者此时慌得一批，急忙转眼看向医生：这该如何是好？

医生耐心的解释道，确实有部分患者在一线治疗后会出现复发，这个概率大约超过三分之一，这种情况下，标准的治疗手段是挽救性化疗加自体造血干细胞移植。在CORAL研究中，复发的弥漫大B细胞淋巴瘤采用R-DHAP方案或R-ICE方案做二线化疗后，完全缓解率是38%，其中化疗敏感并用移植巩固的患者最终只有约30%的患者会再次复发，其余可以认为是治愈了，所以，不要慌。

短暂思考后，医生拿出了R-ICE这张牌，同时把自体造血干细胞移植这张牌攥在手上，准备下一步就打出去。

没想到肿瘤君急不可耐的打出第三张牌：弥漫大B细胞淋巴瘤短期复发！一时间，医生的脸色也变得很严肃。短期复发的定义是12个月内复发，原发耐药的定义是一线治疗未获得完全缓解或者缓解后6个月内复发，无论是短期复发还是原发耐药，这样的患者，挽救性化疗加自体造血干细胞移植巩固的成功率都非常低，在真实世界中，只有百分之十几的患者真正能够走通这条路。

看着患者无助的样子，医生慢慢的抽出了CAR-T疗法这张牌，并对患者解释道：在ZUMA-7研究中，CAR-T对比标准治疗（化疗+移植），完全缓解率是65%对32%，总生存期是“未达到”对35.1个月；在TRANSFORM研究中，CAR-T对比标准治疗，完全缓解率是68%对40%，三年无进展生存率是50.9%对26.5%；在这两项研究中，CAR-T都是完胜，并且已被证明具有治愈的潜力，超过1/3的患者是被CAR-T治愈了！

患者仍有些犹豫：可是，咱们现在就把CAR-T这张大牌打出去，会不会太早了，是不是应该放在最后？医生：已经不算早了，CAR-T批准的适应症就包括一年内复发的大B，更重要的是，一轮一轮的化疗做下来，自体的T细胞会逐渐的衰竭，一方面数量减少，另一方面质量变差，其中战斗力更强的幼稚T细胞的比例会随着化疗线数的增加而降低，从而影响CAR-T的效果。

肿瘤君阴险的一笑，又打出另一张牌：弥漫大B细胞淋巴瘤中枢神经系统复发！看到这张牌，医生心中也是一惊，尽管考虑过中枢神经系统预防的问题，并且采取了相应措施，但是小概率的事件还是发生了，那也只能迎难而上，以大剂量甲氨蝶呤为基础的联合化疗，或再加上BTK抑制剂，如果一切顺利，应该还能有良好的结局。

然而，肿瘤君并不打算给这样的机会，迅速的打出了甲氨蝶呤耐药的牌，医生轻轻的摇了摇头，对肿瘤君指了指还在桌上的CAR-T这张牌：肿瘤君，原先我们对CAR-T疗法治疗原发或继发中枢神经系统淋巴瘤存在一些疑虑，一个是担心无法穿透血脑屏障，另一个是担心过高的神经毒性，但是经过临床研究我们发现CAR-T不仅可以穿透血脑屏障，并且疗效非常可观，完全缓解率在上面说的两种情况下分别达到56%和47%，其中约37%的患者在六个月后仍维持CR状态，在安全性方面，主要的治疗毒性例如细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率与严重程度与系统性淋巴瘤在ZUMA-7研究和TRANSFORM研究中所报道的基本相当，也就是说并没有额外的增加风险，所以，一石二鸟，我用CAR-T可以同时对付中枢神经系统内和外的复发，你如果想战胜我这张牌，还需要拿出更强的东西才行！

肿瘤君没有说话，但是一下子打出三张牌，分别是：双重表达（DEL），双重打击（DHL）和TP53突变！患者的脸色变得极为难看，几乎要哭出来了。

医生叹了口气：肿瘤君，你确实够狠！DEL和DHL都是不良预后因素，这样的患者通常对挽救性化疗应答不良，自体造血干细胞移植的效果也欠佳。不过，根据一些回顾性研究，DEL和DHL在以CD19为靶点的商业CAR-T治疗下与不良应答并没有明显的相关性，也就是说DEL和DHL对CAR-T后的PFS、OS都未产生明显的负面影响。TP53突变也是一个独立的不良预后因素，一般认为TP53突变的复发难治性大B患者几乎不能从自体造血干细胞移植中获益。即使是CAR-T，在TP53突变患者中的CR率也低于野生型，只有约40%，而后者的CR率基本上在60%以上，如果是从前，我可能要认输了，但是，我们中国的学者现在开创出一条新路，那就是CAR-T联合自体移植，通过强大的移植预处理方案来清除免疫抑制的微环境，再通过输注CAR-T细胞清除残余肿瘤，TP53突变患者接受这样的联合治疗后，24个月PFS达到77.5%，OS达到89.3%，较单纯的CAR-T（PFS 48.4%，OS 56.3%）显著提高，并且安全性可控，所以，我现在拿出CAR-T+移植来回应你这几张牌，虽然不敢说游刃有余，但至少可以说旗鼓相当！

肿瘤君这时也不淡定了，张口说道：你不断的打CAR-T这张牌，可是你要知道，在CAR-T治疗中免疫逃逸的情况并不罕见，部分患者在CAR-T后复发，而且是CD19阴性的复发，断绝了二次CAR-T的可能，我现在打出这张牌，阁下如何应对？

患者看向医生：弥漫大B细胞淋巴瘤真的有CD19阴性的情况吗？医生回答：一线治疗后复发的患者，确实有部分患者CD19弱表达或者阴性，但是这种情况下对靶向CD19的CAR-T的治疗效果一般不会产生负面影响，因为肿瘤细胞上的CD19分子只是减少了，并没有完全消失，但是经靶向CD19的CAR-T治疗后复发并且 CD19阴性的患者，通常CAR-T就不再有效了。幸好，现在我们除了靶向CD19的单靶点CAR-T之外，各种双靶点CAR-T也在稳步推进中，包括靶向CD19/CD20的CAR-T，靶向CD20/CD22的CAR-T等，前者最近报告的初步临床试验结果，ORR是100%，CR率是80%，未来这样的双靶点CAR-T或有可能取代CD19单靶点CAR-T，从而最大程度避免出现CD19阴性的复发，后者在CAR-T后复发并且丢失CD19表达的患者中也着有不错的缓解率。

另外，对于CAR-T后复发的患者，双抗药物也是一个可行的选择。以格菲妥单抗为例，初步的临床研究显示，在CAR-T后复发的背景下，格菲妥单抗单药治疗的ORR达到67%，CR率达到44%，而双抗与免疫调节剂或其它靶向药物的联合正在试验中，有望进一步提高缓解率和生存率。一边说着，医生一边拿出双靶点CAR-T和双抗两张牌。

肿瘤君冷冷的哼了一声：目前，商业CAR-T价格昂贵，而CAR-T临床试验的门槛很高，筛选条件严苛，在真实世界中，CAR-T犹如空中楼阁，可望而不可及！

医生面无表情予以回应：目前一些医院开展了门槛相对较低的研究者发起的临床试验（IIT），这与医药企业发起的药物临床试验（IST）在发起者、研究目的以及监管条例上均有所不同，对于已经没有其它治疗选择，预计生存期有限，经济条件和身体条件又不符合商业CAR-T或注册CAR-T临床研究要求的患者是一个可行的选择。特别是在一些经验丰富的医疗中心，通过精心设计桥接治疗方案，个体化实施CAR-T后的巩固和维持治疗，参加这类CAR-T研究患者在缓解率和生存率方面基本上可以做到不亚于商业CAR-T了！

不容肿瘤君再次反驳，医生干脆把手中的牌全部摊开，各种新药和新的疗法映入眼帘，其中有基于ADC药物的治疗方案例如POLA-BR和LONCA，有基于CD19单抗的治疗方案例如TAFA-LEN，还有各种新药临床试验，包括通用型CAR-T、CAR-NK、针对新靶点的单抗药物例如ROR1单抗等。

这次轮到肿瘤君大吃一惊了，没想到自己远远的低估了对方的坚强和韧性，一眼望去，对方的牌依然很多，而自己已经没剩下几张牌了。

思忖良久，肿瘤君无计可施，只好悻悻离去，走得时候还不忘狠狠地瞪了患者和医生两眼。

看到肿瘤君离去，医生一颗悬着的心终于落下，擦了擦头上的冷汗，心中暗叹侥幸，自己一直沉着应对，并无半点失态，因此患者情绪也还算稳定，没让肿瘤君看到获胜的希望，其实后来的这些牌自己心里并没有底，毕竟还其中大部分只是在初步的临床研究阶段，未来的潜力尚不确定，要是肿瘤君死磕到底，本方却也没有十分把握可以获胜。

患者此时已经按捺不住激动的心情。没想到天崩开局，逆境中还多次陷入绝境，最终竟然靠CAR-T逆袭，王炸翻盘，倘若自己在这期间没有顶住压力，认赌服输，那结局可就大不一样了啊！