“一线”生机

橙色雨丝 · 发表于 12 小时前

弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL）类型。超过50%的高危DLBCL患者无法通过标准的利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松（R-CHOP方案）治愈。高危DLBCL包括双重打击淋巴瘤（DHL，MYC和BCL2或BCL6易位）、双表达淋巴瘤（DEL，MYC与BCL2过表达）、高危国际预后指数（IPI评分3-5）等。

优化这些高危患者的一线治疗是一个迫切的临床需求，可降低后期挽救治疗的生理、心理和经济负担，并改善这类患者的长期预后。嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是解决这一未满足需求的强有力的候选者，CAR-T疗法已经在三线及以后的治疗中取得了巨大成功。

ZUMA-12是一项前瞻性、2期、多中心、单臂临床试验，旨在评估axi-cel（阿基仑赛）作为高危DLBCL一线治疗的一部分的可行性。ZUMA-12的初步分析显示，完全缓解率（CR）高达78%。在最新一期的《BLOOD》期刊中，Chavez等人（1）报告了ZUMA-12中位随访≥3年后CAR-T疗法作为高危DLBCL一线治疗一部分的疗效、持久性和安全性的结果。

在ZUMA-12研究中，高危DLBCL被定义为国际预后指数（IPI）评分≥3或双重或三重打击淋巴瘤，在2个周期的抗CD20抗体加含蒽环类药物方案后PET2阳性（多维尔评分4-5）。长期随访结果显示，可评估患者（n=37）的CR率从原来的78%增加到86%，客观缓解率为92%。36个月估计的无事件生存率（EFS）为73.0%，无进展生存（PFS）和总生存（OS）的中位数尚未达到，36个月的估计值分别为75.1%和81.1%。在研究的任何时候，均未报告中枢神经系统疾病复发。达到CR作为最佳应答的患者36个月OS估计值为90.6%。

总共有4名患者发生新的恶性肿瘤，其中2名发生在初步分析的数据截止后；所有病例均与axi-cel无关。研究中有8名患者死亡，其中2名死于非复发性死亡原因。

经过长期随访，axi-cel一线治疗显示出很高的持久应答率，初步分析后没有新的安全信号，这表明它是治疗高危DLBCL的有效的一线疗法。

ZUMA-12的令人鼓舞的结果促成了3期ZUMA-23试验的启动，该试验将在高风险DLBCL的一线治疗中随机比较axi-cel和标准免疫化学疗法。值得注意的是，ZUMA-23对高危DLBCL的定义进行了修改：不再要求PET2阳性，双重或三重淋巴瘤也被排除在“高危”定义之外，最低IPI评分从3提高到4。

ZUMA-12和ZUMA-23试验提出了一个关键问题：在高危患者中一线使用CAR-T细胞疗法（其中一些患者可能通过标准免疫化学疗法治愈）是否比在复发或难治患者中用CAR -T细胞进行二线治疗更有效？相关证据表明，接受较少既往治疗的患者具有更高比例的幼稚样T细胞（CCR7+CD45RA+），这与CAR T细胞扩增的改善具有相关性，因此具有更高的临床疗效。如果ZUMA-23可以复现这样的结果，将促成CAR-T疗法的向更前一线冲击。

除ZUMA-23外，目前还有多项3期临床试验在试图优化DLBCL的一线治疗，其中许多试验在评估R-CHOP与新药（“R-CHOP+X”）的组合，X包括双特异性抗体、免疫调节药物或靶向药物。与ZUMA-23一样，这些研究通常仅限于基于IPI评分的高危DLBCL患者。如果这些正在进行的3期试验得出积极的结果，一个关键问题将是：DLBCL的最佳一线疗法到底是什么？

对于新确诊的DLBCL的患者来说，现在确实是一个令人激动的时代，一线治疗的格局将很快就发生翻天覆地的变化，CAR-T等高效、低毒的疗法很有可能成为一线治疗的一部分，从而让原本较难治愈的高危患者的预后得到极大的改善，让我们拭目以待，新的标准治疗能否给这些患者带来“一线”生机！

参考文献：

（1）Julio C. Chavez, Michael Dickinson, Javier Munoz, Matthew L. Ulrickson, Catherine Thieblemont, Olalekan O. Oluwole, Alex F. Herrera, Chaitra S. Ujjani, Yi Lin, Peter A. Riedell, Natasha Kekre, Sven de Vos, Jacob Wulff, Chad M. Williams, Joshua Winters, Ioana Kloos, Hairong Xu, Sattva S. Neelapu; Three-year follow-up analysis of first-line axicabtagene ciloleucel for high-risk large B-cell lymphoma: the ZUMA-12 study. Blood 2025; 145 (20): 2303–2311. doi: https://doi.org/10.1182/blood.2024027347