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儿童淋巴瘤是儿童时期较为常见的恶性肿瘤之一，严重威胁着孩子们的健康。近年来，随着医疗技术的飞速发展，CAR-T 疗法作为一种新兴的免疫治疗手段，为儿童淋巴瘤的治疗带来了新的曙光。本期内容，我们特别邀请到北京高博博仁医院张永红教授，为大家深入解读 CAR-T 疗法在儿童淋巴瘤治疗中的应用。
第一百一十五期 儿童淋巴瘤的治疗进展以及CAR-T的应用
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1 儿童淋巴瘤带来改变最大的新药和诊疗进展
近年来，免疫靶向治疗的进展使儿童淋巴瘤获益颇丰。靶向治疗在儿童淋巴瘤治疗中效果显著，尽管很多靶药最初是从成人临床试验开始的，儿童适应症较少，但仍发挥了重要作用。
以儿童间变性大细胞淋巴瘤为例，因其具有明确的 ALK 基因阳性，原本用于治疗成人非小细胞肺癌的 ALK 靶向药物，应用于儿童ALK阳性的间变性大细胞淋巴瘤时疗效很好。对于难治复发无大瘤灶的情况，使用 ALK 靶向药加上长春花碱（VBL），无需强化疗即可取得缓解，效果良好。
此外，CD30 表达特别强的肿瘤，使用抗 CD30 靶向药物疗效显著，目前已经用于难治复发的儿童霍奇金及间变大细胞淋巴瘤。
自 CD20 靶向药物出现并进入一线治疗后，儿童成熟 B 细胞淋巴瘤（包括伯基特淋巴瘤、弥漫大 B 细胞淋巴瘤、高级别 B 细胞淋巴瘤等）整体疗效提升了 10 个百分点 ，3年EFS（无事件生存期）从80%提升至90%，对于难治复发患者，还可考虑使用 CD79b、CD20/CD3的双抗等药物，联合化疗同样能达到很好的缓解效果，为患者增加了更多治疗机会。
2 AR-T 在儿童淋巴瘤中的应用情况如何
CAR-T 即嵌合抗原受体 T 细胞疗法，其原理是提取人体 T 细胞，嵌入针对肿瘤细胞表面特定抗原（如 CD19、CD22、CD20 等）的特异性抗体基因，体外培养至一定数量后回输体内。这些改造后的 T 细胞会精准定向杀伤肿瘤细胞，与传统化疗有本质区别，它利用自身 T 细胞免疫力，对身体损伤小，对化疗耐药患者也有效。
目前，十几款 CAR-T 产品已上市，其中针对 B 细胞的最多，T 细胞 CAR-T 仍处于临床试验阶段。在儿科，CAR-T 主要作为二线或多线以上治疗手段，尚未进入一线。这是因为上市的 CAR-T 都没有儿科适应症，且产品费用高昂，一般在 120 - 130 万，家庭负担沉重，所以多以临床试验为主。
基于此，张永红教授带领团队注册了试验研究并开创性地采用CD19/CD20/CD22 CAR-T细胞序贯回输治疗R/R-BL，研究入组了5例患儿，显示出强大的治疗效果，5例R/R-BL儿童的CAR-T反应率高达100%。2020年团队将这一研究成果发表在国际著名血液学期刊《Blood》。这一创新治疗模式为R/R-BL的治疗提供了新的思路，开阔了临床治疗的思维。
探索永无止境，自2017 年起，北京高博博仁医院张永红教授团队开展了针对难治复发伯基特淋巴瘤的 CAR-T 临床试验。I期临床试验研究共入组23例患者，获得了近期缓解率86%的好成绩，远期（非中枢侵犯）缓解率达 79%，中枢侵犯或巨大瘤灶患者缓解率约 60%。结果先后发表在BLOOD及BLOOD ADVANCE杂志社。后续正在开展的二期临床试验，针对大瘤灶患者采用序贯治疗，以实现完全缓解。这一成果团队在第25届欧洲血液学学会（EHA 2020）大会及国际淋巴瘤大会（ICML[backcolor=rgba(234, 244, 255, 0.34)]）进行了口头报告。
研究发现，成熟 B 细胞淋巴瘤（如伯基特淋巴瘤、弥漫大 B 细胞淋巴瘤和高级别 B 细胞淋巴瘤）患者经 CAR-T 缓解后，若 CAR-T 细胞在体内存活半年以上，无需移植即可治愈。而针对淋巴母细胞淋巴瘤，CART缓解后并非治愈，尚需要桥接造血干细胞移植或进行维持治疗。
B 细胞 CAR-T 对 B 细胞淋巴瘤效果更好，缓解率有望达 90%。
T 淋巴母细胞淋巴瘤的 CAR-T 治疗较为复杂，因 T 细胞存在自身攻击现象，制备和体内反应比 B 细胞更复杂，且治疗后免疫缺陷引发感染的情况更严重，所以选择时需谨慎。不过，随着技术逐渐成熟，T 细胞 CAR-T 也在临床上逐步应用，其靶点有 CD7、CD5 等。
3 CAR-T 目前在儿童淋巴瘤中有哪些靶点是应用比较成熟的
目前，针对 B 细胞的 CAR-T 靶点较多，应用较成熟的有 CD19，使用最为广泛，此外还有 CD22、CD20、CD79b 以及一些泛靶点。对于 T 细胞，CD7 是应用最多的靶点，还有 CD5、CD38 等。
在靶点选择上，存在不同观点。张永红教授倾向于单靶点应用，因为双靶点或多靶点输入体内后，结合位点和扩增细胞实际只有一种，单靶点治疗后患者还有更多靶点和机会进行序贯治疗。若一次性使用多个靶点，用过的靶点再用，可能会产生自身免疫问题。而且多靶点治疗有时会使淋巴细胞耗竭过快，虽然细胞扩增快，但疗效难以持久。当然，也有医生习惯使用多靶点，认为效果不错，这主要取决于个人习惯和经验。
4 CAR-T 在儿童患者中的细胞因子强烈程度，整体耐受性如何
CAR-T 治疗常见的副作用是 CRS 反应（细胞因子释放综合征）和 ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）。
CRS 反应是 CAR-T 细胞与肿瘤细胞战斗时引发的细胞因子风暴，会导致发烧、渗漏、脏器功能损伤或衰竭等症状。其反应强弱与肿瘤负荷和淋巴细胞扩增速度有关，肿瘤负荷越大、淋巴细胞战斗力越强，反应可能越重。儿童患者一般希望出现 1 - 2 级 CRS 反应，代表细胞扩增和肿瘤杀伤力良好；若达到三级以上则需干预控制细胞因子风暴。在严格规范的治疗下，绝大多数患者可安全度过，目前很少出现四级以上严重反应。
ICANS 是 CAR-T 细胞进入中枢神经系统引发的症状，如脑水肿、惊厥等。它有相应的评价系统，即便发生严重情况也可控，目前尚未出现相关危险事件。总体而言，T 细胞 CAR-T 的反应相对 B 细胞更为温和。
5 商业化 CAR-T 儿童能用吗？成人的 CAR-T 中心可以给儿童做吗？
由于儿童医保和保险覆盖相对较少，自费患者较多，CAR-T 治疗费用高昂（120 - 130 万），目前很少有儿童选择商业化 CAR-T，多使用临床试验的 CAR-T。国内有很多 CAR-T 研发项目，临床试验的 CAR-T 整体疗效与商业化 CAR-T 相差不大，多具有良好效果。
理论上，商业化 CAR-T 可以用于儿童，但受费用因素限制，现阶段还是以临床试验为主。关于成人的 CAR-T 中心能否给儿童做，这需要综合考虑多方面因素，如中心的技术水平、设备条件以及是否有针对儿童治疗的规范和经验等。一般来说，专门的儿科 CAR-T 治疗团队在儿童患者的治疗和管理上可能更具优势。
6 就 CAR-T 治疗您最想对儿童淋巴瘤患者和家长说的 “少走弯路” 寄语
CAR-T 疗法是儿童淋巴瘤治疗领域的一项重大突破，给许多难治复发的患儿带来了新希望，但在对待这种疗法时，家长和患者需要保持理性和全面的认识，避免走入治疗误区。
并非适用于所有患者 在 B 细胞淋巴瘤中，部分化疗耐药患者用 CAR-T 可完全缓解甚至治愈，但一些伴有 T 细胞功能缺陷或噬血基因的儿童患者，使用 CAR-T 可能引发危险的、不可逆的 CRS 反应，不适合该疗法。
其他方案也有效 不适合 CAR-T 治疗的患者，新靶向药和二线化疗方案同样可能使患儿达到完全缓解。有患者 CAR-T 治疗进展后，换用新方案仍有治愈希望，不要忽视其他治疗手段。
淋巴母细胞淋巴瘤治疗要综合考量 对于淋巴母细胞淋巴瘤，CAR-T 只是治疗环节之一。缓解后还需诱导分化、桥接移植或维持治疗等后续治疗，单用 CAR-T 远期治愈比例低，需综合治疗。
遵循专业建议选方案 家长选择治疗方案时要遵循医生建议。医生会综合评估病情给出合适方案，不要盲目追求热门疗法，以免延误治疗。
专家介绍
北京高博博仁医院医疗院长、儿童血液肿瘤科主任 北京儿童医院血液肿瘤中心主任医师，原淋巴瘤科主任 从事儿童血液肿瘤临床工作41年，牵头创建了北京儿童医院淋巴瘤专业并成为该专业学科带头人 美国St.Jude儿童肿瘤研究院、美国MD.Anderson肿瘤中心、香港中文大学威尔斯亲王医院儿童肿瘤中心做访问学者 担任省市级以上科研课题及GCP试验10余项，在Blood等国内外刊物发表相关论文130余篇 2017年牵头成立全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）并成为该项目负责人，目前成为国内儿童淋巴瘤最大的多中心协作平台，总体疗效达到国际水平
目前的社会兼职 全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）的组长 《中国小儿血液与肿瘤》杂志副主编 CSCO抗淋巴瘤联盟儿科学组副组长 中国生物医学工程学会儿童精准治疗专委会副主任委员 中国女医师协会靶向治疗专委会常委（儿科学组组长） 中国女医师协会淋巴瘤专委会委员 抗癌协会转化医学专委会会委员 多家医学杂志的编委
END 供稿：蒲蝶 | 排版：悠然 | 审核：娟娟 声明：本文中涉及的信息仅供医学专业人士交流参考， 不作为淋巴瘤病友及家属的就医或用药推荐，具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。
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