弥漫大B细胞淋巴瘤的概述

闲翁雅稚

       弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和非弥漫大B细胞淋巴瘤是两种常见的恶性肿瘤类型，它们都起源于B淋巴细胞。

        其中，弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是一种来源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴(non-hodgkin lymphoma,NHL)，是NHL中最常见的一个亚类，占所有非霍奇金淋巴瘤的35%～40%。
2. 弥漫大B细胞淋巴瘤的病理诊断及分类诊断
诊断DLBCL常规IHC标志物包括CD19、CD20、PAX5、CD3、CD5、CD79α、CyclinD1、Ki-67；通常表现为CD19（+）、CD20（+）、PAX5（+）、CD3（-）；对具体亚型的诊断应遵循WHO造血和淋巴组织肿瘤分类淋巴瘤部分（2017年修订版）。根据细胞起源的不同将DLBCL分为3类，即生发中心B细胞样（germinal center B-cell like, GCB）型、活化B细胞样型和第3型。临床上通常采用Han′s分型进行分类，分为GCB型及非生发中心B细胞样（non-germinal center B-cell like, non-GCB）型，其中GCB型的IHC表现为：（1）CD10（+）、不论BCL-6和MUM1表达如何；（2）CD10（-）、BCL-6（+）、MUM1（-）。其他情况均为non-GCB型。明确诊断及分期后，应行FISH检测BCL-2、BCL-6、MYC基因重排，还应行IHC检测以明确BCL-2、BCL-6、MYC的表达情况，这将有助于判断患者预后并选择治疗方案。高级别B细胞淋巴瘤伴MYC和BCL-2和（或）BCL-6基因易位，其遗传学特征为同时存在MYC和BCL-2或BCL-6基因重排（双打击），或同时存在MYC、BCL-2和BCL-6基因重排（三打击）；双表达DLBCL指MYC和BCL-2的IHC表达阳性（MYC蛋白表达＞40%，BCL-2蛋白表达>50%）；两者均提示预后不良。
3. 弥漫大B细胞淋巴瘤预后的影响因素
一个是年龄因素，高龄的淋巴瘤病人总体的预后是比较差的。第二是发生的部位，有一些部位的预后总体上比较差，比如发生在中枢的、睾丸的、乳腺的骨骼的DLBCL。第三，双打击或三打击、双表达或者三表达的B细胞淋巴瘤也是难以治疗的。还有来自于ABC或者non-GCB类型的DLBCL，相比GCB类型的治疗的难度会更大一些。还有一些特殊的基因，比如P53的突变，也是一个比较难治疗的基因类型。
4. 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗
DLBCL的治疗模式是以内科治疗为主的综合治疗。内科治疗包括化疗、靶向治疗和免疫治疗，应综合考虑患者年龄、临床分期、病理类型、分子遗传学特征和IPI评分来制定治疗方案。
（1）一线治疗
DLBCL的初始治疗应根据患者的年龄、身体状况、临床分期、病理类型、分子遗传学特征等采取个体化治疗策略。如果有合适的临床试验，则建议患者参加。对于肿瘤负荷较高的患者，建议采取预防措施，如在正式治疗开始前给予泼尼松±长春新碱作为前期治疗，以避免发生肿瘤溶解综合征。此外，应尽量避免由于骨髓抑制引起的治疗药物剂量减低。对于以治愈为目的或年龄＞60岁的患者可以预防性应用重组人粒细胞集落刺激因子以尽可能避免发热性中性粒细胞减少症的发生。聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子每个化疗周期仅需应用1次就可以有效预防化疗导致的中性粒细胞减少症的发生。
①Ⅰ～Ⅱ期DLBCL的一线治疗：对于Ⅰ～Ⅱ期无大肿块（肿块最大径＜7.5 cm）的DLBCL患者，若IPI评分为0分，可选择4个周期R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）序贯2个周期利妥昔单抗治疗，或4～6个周期R-CHOP-14方案±ISRT；对于IPI评分≥1分的DLBCL患者，可选择3个周期R-CHOP方案+ISRT，或6个周期R-CHOP方案±ISRT。对于Ⅰ～Ⅱ期DLBCL伴有大肿块（肿块最大径≥7.5 cm）的DLBCL患者，可选择6个周期R-CHOP方案±ISRT。
②Ⅲ～Ⅳ期DLBCL的一线治疗：对于Ⅲ～Ⅳ期DLBCL患者推荐R-CHOP方案治疗，如有合适的临床试验，建议患者参加。R-CHOP方案治疗2～4个周期后全面复查以重新分期并确认疗效，如果治疗无效，建议再次活检，并参考复发或难治性DLBCL的治疗方案；如果治疗有效（疗效评价为CR或PR），则继续R-CHOP方案化疗至6个周期。
③特殊类型DLBCL的一线治疗：对于体力状况较差或年龄＞80岁的Ⅰ～Ⅱ期DLBCL患者，可选择R-mini-CHOP方案［利妥昔单抗+减低剂量的CHOP方案（剂量减低为标准剂量的1/2～1/3）］或R-CEPP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+依托泊苷+强的松+丙卡巴嗪）、R-CDOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+脂质体阿霉素+长春新碱+强的松）或R-GCVP方案（利妥昔单抗+吉西他滨+环磷酰胺+长春新碱+泼尼松）等治疗。
体力状态欠佳且肿瘤负荷高的DLBCL患者，可以在化疗开始前给予低剂量的诱导治疗，药物包括泼尼松±长春新碱，以预防肿瘤溶解综合征的发生。乙型肝炎病毒感染者应密切监测外周血乙型肝炎病毒DNA含量，并给予抗乙型肝炎病毒治疗。左心室功能不全的患者初始治疗可选择DA-EPOCH-R方案（剂量调整的依托泊苷+强的松+长春新碱+环磷酰胺+表柔霉素）、R-CDOP方案、R-CEPP方案、R-CEOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+依托泊苷+长春新碱+强的松）或R-GCVP方案。
对于伴有CNS受侵的DLBCL患者，若为脑实质受侵，需加用静脉高剂量甲氨蝶呤（≥3 g/m2，静脉滴注）；若为脑膜受侵，需鞘内注射甲氨蝶呤或阿糖胞苷；也可在R-CHOP方案化疗的基础上加用3～3.5 g/m2的甲氨蝶呤（静脉滴注），或在R-CHOP+甲氨蝶呤或阿糖胞苷鞘内注射后采用静脉滴注甲氨蝶呤作为巩固治疗。
对于CNS受侵风险高的DLBCL患者，如CNS-IPI高危［伴有4～6个CNS受侵的危险因素：年龄＞60岁、LDH升高、Ⅲ～Ⅳ期、ECOG PS＞1分、结外病变＞1个、肾或肾上腺受累］、HIV相关淋巴瘤、伴MYC、BCL2和（或）BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤、原发睾丸DLBCL、原发皮肤DLBCL腿型、ⅠE期乳腺DLBCL等，应进行CNS预防治疗。预防治疗的方法存在争议，可在全身治疗中或治疗后采用鞘内注射4～8次甲氨蝶呤或阿糖胞苷，或在全身治疗过程中或一线治疗结束后静脉滴注3～3.5 g/m2甲氨蝶呤2～4个周期进行预防性治疗。
原发睾丸DLBCL患者，即使分期为Ⅰ期，CNS和对侧睾丸复发风险也同样较高，因此，对于原发睾丸DLBCL患者，在完成一线治疗后，推荐使用甲氨蝶呤以及对侧睾丸放疗（25～30 Gy）分别预防CNS和对侧睾丸复发。原发纵隔大B细胞淋巴瘤的最佳一线治疗尚存在争议，可选择的治疗方案包括DA-EPOCH-R方案、R-CHOP方案±ISRT或R-CHOP方案续贯R-ICE方案（利妥昔单抗+异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）±ISRT等。治疗后残余纵隔肿块常见，推荐化疗结束时采用PET-CT进行评估。伴MYC、BCL2和（或）BCL6重排的高级别B细胞淋巴瘤常伴有不良预后指标，如LDH增高、骨髓受侵、CNS受侵和高IPI评分等。
高级别B细胞淋巴瘤无推荐的标准一线治疗方案，首选推荐参加合适的临床试验，也可采用强化治疗方案，如DA-EPOCH-R方案、R-HyperCVAD方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+阿霉素+地塞米松与利妥昔单抗+高剂量甲氨蝶呤+阿糖胞苷交替使用）和R-CODOX-M/R-IVAC方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+长春新碱+多柔比星联合甲氨蝶呤与异环磷酰胺+依托泊苷+阿糖胞苷交替使用）方案，但是需要考虑药物不良反应，评估患者的体能评分和合并症。高级别B细胞淋巴瘤患者CNS复发和受侵风险较高，推荐进行CNS预防性治疗。
原发CNS的DLBCL患者推荐利妥昔单抗+高剂量甲氨蝶呤（≥3.5 g/m2）为基础的联合方案治疗，可以联合利妥昔单抗+高剂量阿糖胞苷+替莫唑胺等，不能耐受高剂量甲氨蝶呤的患者可选用其他方案化疗。对于化疗达CR的年轻患者，进行减量的全脑放疗或ASCT，老年患者可不行全脑放疗；未达CR的患者则行高剂量阿糖胞苷±依托泊苷、全脑放疗或最佳支持治疗。
（2）复发或难治性患者的治疗
复发或难治性DLBCL根据是否符合移植条件进行分层治疗，可选择其他与CHOP无交叉耐药的药物或个体化治疗方案。如果患者具备移植条件且达到了CR或PR，则行造血干细胞移植；如果患者不具备移植条件或治疗后仍为疾病稳定（stable disease， SD）或疾病进展（progressive disease， PD），则行最佳支持治疗。在任何情况下，如果条件允许，推荐进入临床试验。
①符合移植条件的DLBCL患者：如果患者符合移植条件，则先进行二线治疗，方案包括DHAP±R（利妥昔单抗）方案、DHAX（地塞米松+阿糖胞苷+奥沙利铂）±R方案、GDP±R方案、ICE±R方案、ESHAP±R方案、GemOx（吉西他滨+奥沙利铂）±R方案、MINE±R方案等。若达CR，可选择ASCT±ISRT或参加合适的临床试验，如果患者有接受异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation， allo-SCT）的适应证，可行allo-SCT。若为PR，则可选择抗CD-19嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell, CAR-T）治疗，或ASCT±ISRT，或参加临床试验，如果患者有接受allo-SCT的适应证，可行allo-SCT。若为SD或PD，则可选择抗CD-19 CAR-T治疗，或参加合适的临床试验，或选择替代的其他治疗方案，或姑息性ISRT，或最佳支持治疗。
基于ZUMA-1研究和JULIET研究，美国FDA分别于2017年10月20日和2018年5月1日批准了Axicabtagene Ciloleucel（Yescarta）和Tisagenlecleucel（Kymriah）用于治疗至少接受过二线治疗的复发或难治性DLBCL、转化型滤泡性淋巴瘤和高级别B细胞淋巴瘤。基于TRANSCEND研究，FDA于2021年3月26日批准了Lisocabtagene Maraleucel（Juno Therapeutics）用于治疗至少接受过二线治疗的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（包括DLBCL和惰性淋巴瘤转化的DLBCL）。NMPA于2021年6月22日批准益基利仑赛注射液（又称阿基仑赛，代号：FKC876）上市，用于二线或以上系统治疗后复发或难治性DLBCL成人患者。
②不符合移植条件的DLBCL患者：若患者不符合移植条件，则可选择参加合适的临床试验，或二线治疗，或姑息性ISRT，或最佳支持治疗。不符合移植条件的患者经过治疗后疗效评价如为CR，进入临床随访期；如疗效为PR、SD或PD，且既往未使用过CD-19 CAR-T治疗，可选择抗CD-19 CAR-T治疗，或参加临床试验，或选择替代的其他治疗方案，或姑息性ISRT，或最佳支持治疗。二线治疗方案包括GemOx±R方案、CEPP±R方案、CEOP（环磷酰胺+依托泊苷+长春新碱+强的松）±R方案、DA-EPOCH±R方案、GDP±R方案、吉西他滨+长春瑞滨±R方案、利妥昔单抗方案。特殊情况下可选择的治疗包括：维布妥昔单抗（适用于CD30阳性的DLBCL）、苯达莫司汀±利妥昔单抗、伊布替尼（适用于non-GCB型DLBCL），来那度胺±利妥昔单抗（适用于non-GCB型DLBCL）等。另外，基于GO29365研究，Polatuzumab Vedotin于2019年6月10日获FDA批准上市，适应证为与苯达莫司汀和利妥昔单抗联合治疗至少接受过2次治疗的复发性或难治性DLBCL成人患者。但Polatuzumab Vedotin目前尚未在中国上市。
5. 弥漫大B细胞淋巴瘤患者的随访
若患者治疗结束后疗效评价为CR，则进入随访阶段，此后2年内每3个月复查1次，第3～5年每6个月复查1次，5年后每年复查1次，终身随访。当临床出现可疑复发征象时应立即检查，对于新出现的病灶应尽量进行活检，明确病理诊断。
为了解决利妥昔单抗的可及性问题，近年来生物类似药的研发成为药物研发的一个热点。中国已经上市了2个利妥昔单抗的生物类似药，药物临床研究结果显示，在药代动力学、临床疗效、安全性和免疫原性等方面，生物类似药与原研药物高度相似，临床上可替代使用。

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