钱文斌教授谈：第四代CAR-T细胞疗法的研究进展

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2024 CACA整合血液肿瘤大会于2024年8月16日-18日在兰州举办。本次CACA整合血液肿瘤大会聚焦于血液肿瘤的基础研究和临床诊治的热点问题以及发展趋势，推动了我国血液肿瘤诊治工作的规范化、系统化和科学化进程，促进了我国健康事业的可持续发展。会议现场，医脉通特邀浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授接受采访，分享第四代CAR-T细胞疗法的研究进展。

Q1:CAR-T细胞疗法现已成为淋巴瘤治疗的重要手段之一，目前已发展至第四代。首先，能否请您介绍一下第四代CAR-T相较于前三代有哪些创新点？这些创新点如何影响了淋巴瘤治疗的疗效？

嵌合抗原受体（CAR）是一种由细胞外肿瘤特异性结合域、跨膜结构域、细胞内信号基序组成的人工蛋白质。通过基因转移技术应用于外周血T淋巴细胞，以基因改造的方式产生转基因CARS细胞，然后引入CAR蛋白，可以将T细胞重新定向，从而进行肿瘤细胞的免疫杀伤。
第一代CAR包含细胞内信号域，但没有共刺激分子，这类CAR-T细胞在体内的持续扩增有限；从二代CAR开始，加入了不同的共刺激信号结构域（如CD28或4-1BB），以解决一代CAR在体内存活时间较短，且活性差的问题，目前第二代CAR-T在临床应用中大获成功；第三代CAR则是同时加入2个共刺激分子，分泌更多的细胞因子，从而增强对肿瘤的杀伤力；第四代CAR-T也被称为TRUCKs或装甲CAR-T，在第二代CAR-T的基础上添加了细胞因子如：IL-12，IL-15，IL-18等，从而实现减少CAR-T细胞在体内的耗竭，并增强杀伤肿瘤的效果。


Q2: 第四代CAR-T通过优化设计，不仅提高了疗效，还减少了副作用，您和团队也开展了第四代CAR-T治疗复发/难治性大B细胞淋巴瘤的研究，请问您有哪些关键性的研究结果或数据可以分享？

我们团队针对第四代CAR-T开展了两项临床试验。其中一项发表在CLINICAL CANCER RESEARCH杂志，这项研究证实了具有PD-1/CD28嵌合转换受体的CD19 CAR-T细胞（CD19-PD-1/CD28-CAR-T）在PD-L1阳性大B细胞淋巴瘤（LBCL）中具有安全性和有效性。由于在淋巴瘤患者中，大约20%的患者其肿瘤组织中高表达PD-L1，从而导致T细胞耗竭，限制CAR-T细胞的疗效，CD19-PD-1/CD28-CAR-T细胞能够阻断PD-1和PD-L1信号通路，减少CAR-T细胞的耗竭。在参与试验的17例患者中，完全缓解（CR）率达到41.2%，并且获得CR的患者在随访15个月时，总生存（OS）率达到100%。值得注意的是，未观察到严重的神经毒性或细胞因子释放综合征（CRS）。该研究证明了CD19-PD-1/CD28-CAR-T在PD-L1阳性LBCL患者中获得了令人鼓舞的疗效以及良好的耐受性和安全性。
在另一项研究中，我们团队开发了一种新型的CAR-T细胞疗法，用于治疗复发或难治性LBCL（R/R LBCL）患者。这种名为7×19 CAR-T细胞的疗法能够表达IL-7和CCL19，在CD19抗原结合时释放，可以增强T细胞的杀伤能力，同时提高CAR-T细胞在肿瘤部位的浸润能力。在这项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，入组的39例患者CR率达到56%。并且对于体能状态较差、具有大肿块的患者也显示出良好的治疗效果，通过5年的长期随访（中位随访时间为63个月），患者的OS率达到43.6%。此外，通过研究发现第四代CAR-T细胞的安全性与第二代没有显著差异，在该研究中，12.6%的患者发生三级以上CRS，10.3%的患者出现3-4级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），因此7×19 CAR-T细胞具有良好的安全性。未来我们期待第四代CAR-T细胞能够进一步提高疗效，克服患者的不良愈后因素。

Q3: 您认为应如何优化CAR-T细胞治疗方案以提高疗效？未来，CAR-T治疗淋巴瘤的研究方向有哪些？

尽管CAR-T在血液肿瘤治疗方面已经取得很大的成就，但是仍有一部分患者在接受CAR-T细胞治疗后无效或者疾病复发。所以，目前国际上更加关注对CAR-T细胞治疗的全程管理，包括CAR-T细胞的桥接治疗、联合治疗以及维持治疗，从而进一步提高CAR-T细胞治疗的效果。最近CAR-T细胞治疗研究领域的先驱者Carl June教授也发表了CAR-T联合治疗的相关综述，为未来的临床研究指明了方向，期待通过桥接治疗、维持治疗、联合治疗等方式，能够进一步提高CAR-T细胞治疗的疗效，使得更多的患者获益。

文章来源：https://mp.weixin.qq.com/s/pckPYtqgcsJ466Y46coxiQ

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