完全缓解率达91%，阿斯利康双抗三期实验招募，有望开启一线滤泡淋巴瘤免化疗时代

常春藤2027 · 发表于 2024-8-17 02:03:21

近期，阿斯利康在clinical trials网站上，登记其CD19/CD3双特异性抗体AZD0486，联合CD20抗体rituximab，在一线滤泡性淋巴瘤患者中，启动一项三期临床试验NCT06549595。该临床预计将于2024年8月启动，计划入组人数为1005例。

该临床预计将分为两个部分，第一部分将使用不同剂量考察和rituximab的安全性，以确定最终3期剂量。第二部分将分为三个队列考察相对于标准治疗R-CVP+rituximab维持治疗，或R-CHOP+rituximab维持治疗的优效性，有望开启一线滤泡性淋巴瘤的去化疗时代。

AZD0486是一种新型全人源CD19/CD3双特异性抗体，2022年阿斯利康以12.65亿美元收购TeneoTwo公司时获得，前身为TNB-486。

Teneobio以开发创新性的CD3抗体著称，其从转基因鼠免疫后得到的139株CD19抗体克隆中，筛选到一株特殊表位的低亲和力CD3抗体F2B，其亲和力为34 mM，只结合CD3δε表位，不结合CD3γε表位，对食蟹猴同时具有结合。

AZD0486采用非对称设计，CD3部分使用Fab结构，CD19部分为纳米抗体。独特CD3抗体设计可减少AZD0486细胞因子的释放，同时保留T细胞介导的强效细胞毒性，IgG4沉默后的Fc段可减少非特异性结合、抗体依赖性细胞毒性，同时提供了适合间歇给药的长半衰期，食蟹猴模型中显示其半衰期为11.4-12.9天。

除了良好的安全性和药效，AZD0486同时具备良好的成药性，具有可观的抗体表达量、理化稳定性和热力学稳定性。

2023年12月召开的第65届美国血液学会（ASH）年会上，AZD0486更新了其一期临床研究结果。65例B细胞非霍奇金淋巴瘤患者，中位随访5.72个月，滤泡性淋巴瘤患者的总缓解率（ORR）为86%，中位缓解持续时间（DOR）未达到。

在滤泡性淋巴瘤患者的2.4 mg剂量组（n=11）中，完全缓解率为91%，对于所有接受2.4 mg或以上剂量的疗效可评估滤泡性淋巴瘤（n=17）患者，完全缓解率为83%，总缓解率达88%。

安全性方面，实施双次剂量方案后，未观察到任何≥3级细胞因子释放综合征（CRS）或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。同时，对于弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤患者，相较于单次及固定剂量给药，双次剂量方案1-2级CRS和ICANS发生率大幅下降。无治疗相关死亡报告，无治疗相关不良事件导致停药。

值得注意的是，阿斯利康的AZD0486启动的三期临床试验直接采用了和CD20抗体rituximab（美罗华）联用的策略，在不同的恶性B细胞肿瘤中，CD19的表达不一，同时从机理上CD19比CD20处于B细胞的更早期表达。

阿斯利康显然也对比了目前CD20/CD3双抗在滤泡性淋巴瘤中的疗法，虽然AZD0486拥有一定的疗效优势，但是16%的病人会出现CD19和CD20抗原丢失，AZD0486和rituximab的联用显然会提高疗效，阿斯利康为AZD0486也给出50亿美金的年销售峰值预测。