武汉同济医院 朱晓健教授科普：前沿览新知！淋巴瘤全貌与最新治疗进展

雨鑫

01、NHL的治疗

NHL的常见治疗方案包括化疗、放疗、靶向治疗与免疫治疗，其中，靶向治疗与免疫治疗是当前NHL的治疗热点，已有多种治疗药物获得中国国家药品监督管理局（NMPA）与美国食品药品监督管理局（FDA）的批准用于多种NHL的治疗。

（1）NHL的靶向治疗
B细胞受体（BCR）相关信号通路可驱动多数NHL的发病。布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂可通过阻断BCR信号通路的激活，进而改变肿瘤微环境，有效抑制肿瘤细胞增殖及进展，最终起到良好的抗肿瘤作用。第一代BTK抑制剂ibrutinib目前已在国内获批用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的治疗；第二代BTK抑制剂zanubnulindb、acalabrutinib目前已在国内获批用于多种NHL[9,11,12]；第三代BTK抑制剂pirtobrutinib已获美国FDA批准用于套细胞淋巴瘤（MCL）的≥3线治疗。
此外，目前正在探索着更多靶向治疗药物的应用，且已获FDA批准用于指定适应证，但其耐药性、以及在老年患者中的安全性有待进一步探索。抗CD79b单抗polatuzumab vedotin用于DLBCL患者的治疗；B细胞淋巴瘤因子-2（Bcl-2）抑制剂venetoclax用于CLL与SLL患者的治疗；抗CD19单抗loncastuximab用于经其他治疗后复发或耐受的大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的治疗。
（2）NHL的免疫治疗
以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法是B细胞淋巴瘤领域一种革命性的免疫治疗方法。通过基因工程将嵌合抗原受体（CAR）转入T细胞并直接靶向肿瘤细胞进而激活针对肿瘤的特异性免疫反应的CAR-T细胞疗法依从实验室成功地走向了临床。
CAR-T细胞疗法在B细胞恶性淋巴瘤患者中显示出显著的效果，经批准的CD19 CAR-T细胞疗法在超过80%的复发/难治性患者中实现了客观缓解（OR），超过65%的患者实现了完全缓解（CR），是目前治疗淋巴瘤很有前途的一种治疗方式。
Axicabtagene ciloleucel是第一个在中国获批的商业化 CD19 靶向自体CAR-T细胞疗法，用于经≥2线系统性治疗后复发或难治性LBCL成人患者；Relmacabtagene autoleucel已在国内获批用于治疗2线方案失败的复发或难治性LBCL患者；Inaticabtagene autoleucel已在国内获批用于复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患者；Lisocabtagene maraleucel已获美国FDA批准用于经≥2线治疗后复发或难治性B细胞NHL；Brexucabtagene autoleucel用于复发后难治性MCL患者。
此外，免疫调节剂lenalidomide可通过激活或抑制免疫系统发挥抗肿瘤作用，目前已获美国FDA批准用于与靶向治疗药物联合治疗FL等B细胞淋巴瘤。双特异性抗体如glofitamab、epcoritamab、mosunetuzumab等针对淋巴瘤的获益也获得了关注，其中glofitamab与epcoritamab已获美国FDA加速批准用于侵袭性淋巴瘤。

02、HL的治疗

HL发生率低于NHL，超过75%的新诊断为HL的成人患者可通过标准化疗、放疗或联合放化疗的方式实现治愈。在过去几十年中，成人HL死亡率下降速度快于任何其他类型癌症的死亡率。
注：HL，霍奇金淋巴瘤；ASCT，自体干细胞移植治疗；CAR-T细胞，嵌合抗原受体T细胞。
对于早期HL，通常建议采用联合放化疗方案，而自体造血干细胞移植（ASCT）被认为是复发或难治性HL患者的标准治疗方案。而对于经高剂量化疗与ASCT（HDT-ASCT）治疗后仍复发或难治性HL患者，可考虑靶向治疗或免疫治疗。
抗CD30单抗brentuximab vedotin可靶向针对HL细胞表面的特征性抗原CD30，从而达到治疗目的，目前已获美国FDA批准用于高危经典型HL的巩固治疗；免疫抑制剂nivolumab与pembrolizumab可协助T细胞消灭肿瘤细胞，目前已获批用于复发的HL患者；此外，CAR-T细胞疗法在HL患者人群中同样表现出了卓越的缓解率和安全性，但还需要进一步验证。

03、未来展望

当前淋巴瘤的治疗已取得了不少成就，已成为了控制率及治愈率较高的肿瘤之一，但与淋巴瘤的斗争仍在进行中。新时代的靶向治疗与免疫治疗提供了显著的临床获益，有望为更多患者带来更大的生存获益，最终实现攻克淋巴瘤的终极目标。

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彻底治愈

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