奥布替尼联合信迪利单抗在复发/难治性原发中枢神经系统淋巴瘤患者中的应用探索

常春藤2027

周道斌教授团队：奥布替尼联合信迪利单抗在复发/难治性原发中枢神经系统淋巴瘤患者中的应用探索


第29届欧洲血液学会（EHA）年会于2024年6月13至16日在西班牙马德里举行。作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议，本次EHA汇集全球血液学领域专家，共同探讨了淋巴细胞/浆细胞疾病的最新研究进展和临床治疗经验。

原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是罕见类型的结外非霍奇金淋巴瘤（NHL），病灶范围局限于脑实质、脊髓、软脑膜和眼部。95%以上患者的病理类型为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。PCNSL一线治疗是基于大剂量甲氨蝶呤（HD -MTX）联合化疗方案和放疗。今年EHA期间，北京协和医院周道斌教授及团队发布了奥布替尼联合信迪利单抗治疗复发/难治性PCNSL治疗的研究报告[1]。值此之际，【肿瘤资讯】特邀周道斌教授针对该研究的进展进行解读并分享其对临床实践的启示。

研究背景

原发性中枢神经系统淋巴瘤的预后极差，目前缺乏标准的治疗方法。BTK抑制剂单药治疗在复发/难治性PCNSL中显示出显著的疗效，客观反应率（ORR）为50%~70%，中位无进展生存期（PFS）为4~6个月。

奥布替尼（Orelabrutinib）是一种在中国获批用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）的新型BTK抑制剂。

研究结果

该研究旨在评估奥布替尼联合信迪利单抗（Sintilimab）在R/R PCNSL中的安全性和有效性。

研究方法

患者纳入标准：病理确诊的PCNSL患者，有可测量的病变，至少接受过一种含有甲氨蝶呤的治疗方案，有充分的器官功能和骨髓储备，HIV抗体阴性。排除标准：之前使用过其他BTK抑制剂或PD-1抑制剂，系统性淋巴瘤侵犯中枢神经系统。

治疗方案：奥布替尼每日150mg，信迪利单抗每3周200mg，最长治疗时间可达2年或直至疾病进展、不可耐受的毒性或死亡。

疗效评估：每两个周期进行一次脑部MRI评估治疗反应，6个周期后，评估间隔延长至每3个月。

研究终点

主要终点为4个周期后的ORR。次要终点包括安全性、PFS和总生存期（OS）。


患者特征：2021年3月至2023年10月，该研究共纳入26例患者，中位年龄61岁，男性占46.12%，中位既往治疗线数为2，12例患者接受过至少3线治疗，所有患者既往均接受过高剂量甲氨蝶呤治疗，30.8%的患者对上次治疗无反应。

疗效结果：研究中，19例患者完成了4个周期的治疗，7例患者因疾病进展在1或2个周期后退出。4个周期后的ORR为57.7%，7例患者达到完全缓解（CR），8例患者达到部分缓解（PR），4例患者完成了2年治疗，中位治疗周期为14（1～33个月）。


中位随访12.3个月，1年PFS和OS分别为52.6%（95%CI 31.8-69.8）和69.4%（95%CI 46.0-84.2）。预计中位PFS和持续反应时间分别为20.8个月和26.0个月。7例患者死亡，其中5例死于淋巴瘤进展。


安全性结果

研究中，整体耐受性较好。17例（65.4%）患者发生任何级别的治疗相关不良事件（TRAE），最常见的TRAE为感染（19.2%）、白细胞减少（15.4%）、中性粒细胞减少（15.4%）和乏力（11.5%）。3例患者发生3-5级不良事件，分别为5级COVID-19感染、3级肺孢子菌肺炎和4级中性粒细胞减少。未观察到免疫相关不良事件（irAE）。

研究结论

奥布替尼联合信迪利单抗治疗在R/R PCNSL患者中显示出良好的反应率，PFS较以往试验中的PFS数据更长，安全性良好。该研究结果支持使用BTK抑制剂联合PD-1抑制剂尝试治疗R/R PCNSL。









大咖解读


周道斌 教授

北京协和医院

主任医师、博士生导师，北京协和医院血液科

中国医师协会血液科医师分会副会长

北京血液学分会主任委员





张 薇 教授

北京协和医院

北京协和医院 血液科

主任医师 硕士研究生导师






张 炎 教授

北京协和医院

北京协和医院 血液科

医学博士，毕业于北京协和医学院

中国免疫学会血液免疫分会 副秘书长

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员



中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是一种高度侵袭性、预后不良的非霍奇金淋巴瘤。含大剂量甲氨蝶呤的联合化疗和全脑放疗对初始治疗的PCNSL患者疗效显著，但是PCNSL容易复发。对于复发/难治PCNSL，尚未确定最佳治疗方案。目前，PCNSL依旧属于较为难治的淋巴瘤类型。PCNSL细胞过表达PD-1及其配体PD-L1，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制，导致免疫逃逸。PD-1单抗则通过阻断PD‑1与其配体PD‑L1结合，而阻断PD‑1介导的免疫抑制，从而增强T细胞抗肿瘤作用[2-4]。帕博利珠单抗作为PD-1 抑制剂，既往有研究数据显示，50例PCNSL患者，ORR为29%（12/41），中位随访6.7个月(0.2-27.4)后，中位PFS为2.6个月，6个月PFS为29.8%，6个月OS为60.4% [5]。可见PD-1 抑制剂单药治疗有一定的疗效。

奥布替尼是一种激酶选择性更高且高效透过血-脑屏障的新型BTKi。本中心的一项研究结果证实奥布替尼脑脊液浓度高达28.7ng/mL[6]。如何进一步提升这部分患者的疗效，就现有的药物和方案来看，仍颇具难度。期待本研究可以有更好的随访结果，更长的生存获益。

不断的研究探索将进一步推动PCNSL治疗格局的革新。奥布替尼是能够高效透过血脑屏障的新型BTKi，未来我们期待能有更多奥布替尼在PCNSL领域的相关探索及研究数据，从而更好改善患者生存预后，为PCNSL治疗带来更多更佳选择。





参考文献：

1、2024EHA poster 1194

2、 Arasanz H, Gato-Cañas M, Zuazo M, et al. PD1 signal transduction pathways in T cells[J]. Oncotarget, 2017, 8(31): 51936.

3、 Sharpe A H, Pauken K E. The diverse functions of the PD1 inhibitory pathway[J]. Nature Reviews Immunology, 2018, 18(3): 153-167.

4、Yang H, Xun Y, Yang A, et al. Advances and challenges in the treatment of primary central nervous system lymphoma[J]. Journal of cellular physiology, 2020, 235(12): 9143-9165.

5、https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper141773.

6、张炎，等 奥布替尼联合抗PD-1单抗治疗复发或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的Ⅱ期研究初步结果2022 EHA

转自：肿瘤资讯

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