Pola-ZR打破老年虚弱DLBCL困境，CR率达92%

常春藤2027 · 发表于 2024-6-23 18:20:36

随着我国人口老龄化的日益加剧，我国老年弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的新发患者数呈现逐年增加的趋势。对于年龄大、体能状态不好的DLBCL患者，因生物学特点、免疫功能下降、合并症、对化疗耐受性差等原因，其治疗存在一定的挑战。第29届欧洲血液学会（EHA）年会于2024年6月13日至16日在西班牙马德里盛大召开。在本次大会披露的多项中国研究者发起的研究中，复旦大学附属中山医院刘澎教授及其团队发表了一项有关维泊妥珠单抗联合泽布替尼和利妥昔单抗（Pola-ZR方案）的临床研究，显示在初治老年体弱DLBCL患者中达到快速且深度缓解[1]。【肿瘤资讯】特邀刘澎教授围绕领域治疗现状、该研究获得的主要结果以及维泊妥珠单抗在此类患者中的应用价值分享经验与见解。

刘澎教授
教授、主任医师、博士生导师
复旦大学附属中山医院血液科主任
复旦大学附属中山医院厦门医院血液科主任
复旦大学校聘关键岗位引进人才

多维因素阻滞，老年DLBCL患者亟需高效安全的新型治疗方案

“我国DLBCL的临床流行病学情况与欧美国家略有不同，DLBCL占欧美国家非霍奇金淋巴瘤（NHL）病例的1/3左右，而在我国，这一比例接近50%。老年人是DLBCL的主要发病人群，中位发病年龄在欧美国家约为65岁，我国约为60岁。”刘澎教授介绍道。而相比于年轻患者，老年DLBCL患者的治疗反应较差，生存情况不容乐观。造成老年DLBCL患者治疗困境的原因是多维度的，包括：

遗传学背景复杂：老年DLBCL患者的遗传学背景更为复杂，对标准治疗的反应性较差，导致治疗效果不佳。

合并症多：老年人常伴随心脑血管疾病、糖尿病、免疫系统疾病等多种合并症，这些合并症会降低其对标准治疗的耐受性。

体能状况下降：同样的治疗方案，老年DLBCL患者的接受度和耐受性明显差于年轻DLBCL患者。

由于上述原因，即使接受标准的一线治疗，老年DLBCL患者的治疗效果仍不理想。因此，对于年老体弱的这部分DLBCL患者，当前一线治疗面临的挑战在于如何探寻既能有效控制肿瘤又能尽可能减少副作用、更加耐受，同时改善患者生活质量的治疗方案。并且，造血干细胞移植、CAR-T细胞疗法等对老年DLBCL患者而言也存在很大挑战，如经济负担重、药物可及性低、难以取得高质量的免疫细胞以制备CAR转基因细胞系等问题。

因此，基于多重因素，现阶段老年DLBCL患者的治疗需求尚未满足，仍需积极探索更安全、更有效的治疗方案，提高老年患者的生存质量，延长生存期。

曙光已现，Pola-ZR方案治疗老年体弱DLBCL患者CR率可达92%

“为了更好地解决老年体弱DLBCL患者的治疗难题，我们团队设计了这项临床研究，目的是探索Pola-ZR联合方案（维泊妥珠单抗+泽布替尼+利妥昔单抗）在该人群中的疗效和安全性。”这三种药物的靶点不同、机制不同，联合用药可能会发挥更好的抗肿瘤作用。CD20抗体利妥昔单抗主要针对DLBCL细胞表面的CD20阳性分子；BTK抑制剂泽布替尼作用于淋巴瘤细胞的B细胞信号通路；而维泊妥珠单抗通过靶向CD79B，破坏微管蛋白精准杀灭肿瘤细胞。并且已有研究显示，维泊妥珠单抗和CD20抗体具有协同活性，两者联合使用，可使细胞死亡和细胞因子分泌显著增强。

从本次EHA公布的研究结果来看，研究共纳入24例患者，中位年龄为73岁，中位随访时间为8个月。研究结果显示，13例患者(54.2%)完成了6个周期的治疗，主要终点，即6个周期后的总缓解率（ORR）可达92%，只有1例（8%）出现中枢神经系统进展，而且无论GCB型或Non-GCB型均可从治疗中获益。此外，对于完成3个和6个周期Pola-ZR治疗后的患者，完全缓解（CR）率分别为58%和92%。

同时，这种Pola-ZR联合方案的安全性也较为良好。最常见的3-5级不良反应是肺部感染，发生在7例患者(29.2%)中，且其中6例经支持治疗后获得缓解。刘澎教授指出，这一创新方案在老年DLBCL患者患者中展现出高效且安全的治疗效果。随着随访时间延长和更多患者纳入试验，特别是前瞻性研究的开展，预计将有更多数据来佐证这一联合方案在老年DLBCL患者中的应用价值。

思远常新，ADC药物引领精准治疗，维泊妥珠单抗开启DLBCL治疗新篇章

抗体偶联药物（ADC）药物是将单克隆抗体与细胞毒性药物偶联在一起的新型药物，具有以下临床应用亮点：

精准识别：抗体部分能够特异性识别并结合淋巴瘤细胞表面的特定抗原，如CD20、CD79b。

靶向递送：偶联的细胞毒性药物(如抗微管蛋白药物)会被精准地递送到肿瘤细胞内部。

高效杀伤：进入肿瘤细胞后，细胞毒性药物发挥作用，高效杀伤肿瘤细胞。

刘澎教授强调，ADC药物的优势在于精准治疗，能够将细胞毒性药物集中递送到肿瘤细胞，从而提高疗效，并减少对正常组织的损害，实现高效、低毒、特异的治疗目标。目前，作为代表性的ADC药物，维泊妥珠单抗凭借独有的靶点CD79b以及独特的药物作用机制，给患者带来了精准、高效的治疗优势。在POLARIX研究中，Pola-R-CHP方案成功超越了经典的一线R-CHOP方案，再次突破了DLBCL治疗瓶颈[2]。目前，维泊妥珠单抗已同时获批用于治疗初治DLBCL成人患者以及不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性（R/R）DLBCL成人患者，为中国DLBCL患者带来了全新的治疗选择。

未来在淋巴瘤领域，我们期待看到更多诸如维泊妥珠单抗此类优质的新型ADC类药物，同时也期待靶向治疗、免疫治疗、CAR-T细胞治疗等技术的发展，以及个性化治疗方案的应用，最终助力淋巴瘤精准治疗策略的开发，实现更高的治愈率。回到本次EHA公布的这项研究，我们看到Pola-ZR联合方案为临床医生在治疗老年体弱DLBCL患者时提供了一个新的治疗选择，有望改善这类患者的生存预后，提高生活质量，这无疑具有重要意义。

惟实励新，加快新药引进与规范临床研究并进，共同解决淋巴瘤治疗难题

刘澎教授强调，除了现有的ADC药物外，淋巴瘤治疗领域还需要不断引进更多创新药物，并通过规范的临床研究来解决实际临床问题。

近年来，淋巴瘤治疗领域涌现出许多创新药物，并在国际大型学术会议发布了积极的研究结果。然而，部分药物在中国大陆尚未上市，导致中国患者无法及时获益。刘澎教授呼吁相关部门能够加快新药引进的速度和力度，同时，面对不断涌现的新药，临床规范诊疗亦十分关键。他指出，每种药物都有其独特的特点、适应症、禁忌症、用法用量和注意事项等。临床医生需要及时更新自身的知识体系，熟悉每种药物的特点，才能在临床实践中选择合适的药物，制定个体化的治疗方案，并做好用药安全监测，以确保患者安全有效地使用这些新药。

刘澎教授还强调了积极开展临床研究的重要性，尤其要关注尚未解决的临床关键问题和领域痛点，临床研究的设计应以解决实际临床问题为导向，并严格遵循科学严谨的原则，确保数据的真实性和有效性。通过高质量的临床研究，才能更好地评估新药的疗效和安全性，为临床决策提供更充分的依据，最终造福广大淋巴瘤患者。

参考文献
[1] YUHONG REN J Z, LUYA CHENG, LING YUAN, LILI JI, YANG KE, XUEJIAO ZHANG, ZHIXIANG CHENG, JING LI, PENG LIU. POLATUZUMAB VEDOTIN, ZANUBRUTINIB AND RITUXIMAB (POLA-ZR) ACHIEVED RAPID AND DEEP RESPONSE IN PREVIOUSLY UNTREATED FRAIL AND ELDERLY DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA PATIENTS: UPDATED FOLLOW-UP [J]. 2024 EHA, 2024, 06/13/2024; 420163; P2076.
[2] SONG Y, TILLY H, RAI S, et al. Polatuzumab vedotin in previously untreated DLBCL: an Asia subpopulation analysis from the phase 3 POLARIX trial [J]. Blood, 2023, 141(16): 1971-8

转自：良医汇-肿瘤医生APP”。

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常春藤2027 · 发表于 2024-6-23 20:02:25

洪飞发表于 2024-06-23 18:34
有点看不懂这个统计的逻辑，一半病人完成治疗，剩下的呢？PD？SD？总有效率却90%？费解

进一步检索，找到了疑似该文共同作者的补充介绍，但是两篇报道前后相差6个月，具体文责由作者或报道人员自担了。仅供病友参考。所有数据遵照原样。

任雨虹医生：

截至2023年10月20日，该研究共纳入19例接受Pola-ZR方案治疗且具有可评估病灶的新诊断老年体弱DLBCL患者，17例年龄≥70岁，12例IPI评分3-5分，15例Ann Arbor分期为III-IV期。

疗效：中位随访近4个月，没有1例患者发生疾病进展或复发。12例患者3周期后进行了中期评估，ORR达到100%，8例获得CR，4例获得PR；3例患者6周期后进行了诱导治疗结束评估，均达到CR，目前处于持续缓解状态。从缓解深度和缓解速度来看，Pola-ZR方案具有临床应用前景。

图2. 患者的疗效

安全性：安全性方面，最常见的3-4级不良事件是肺部感染，发生率26%，所有患者接受对症支持治疗后均恢复。一例患者出现3-4级ALT/AST升高，在泽布替尼减量至80mg BID后肝功能恢复到基线水平；另一例活动性银屑病患者，在用药期间银屑病反复发作，进行了泽布替尼停药处理。其他安全性事件主要为1-2级，并且在最佳治疗后有所恢复。

任雨虹医生：

作为临床医生，我们最接近患者，可以观察到不同患者人群的治疗需求。探索新的治疗策略以满足患者的治疗需求是临床医生的重要使命。目前对于DLBCL的研究方向包括无化疗方案和基于分子分型的治疗探索等，但基于分子分型的治疗还处于临床研究阶段，目前来看，离临床广泛应用还有一段距离。我们知道，维泊妥珠单抗和利妥昔单抗在DLBCL中的应用是不考虑基因富集人群的，既往研究提示泽布替尼对MYD88突变或者non-GCB人群获益更明显。在我们这个研究中，无论是GCB还是non-GCB亚型，MYD88的突变状态如何，患者都能取得良好的疗效，并且安全性可控。因此，我们认为Pola-ZR三药组合或可为老年虚弱DLBCL患者提供更好的治疗希望，满足其一线治疗需求。

专家点评

刘澎教授：DLBCL的发病率随年龄增长而增加，对于老年虚弱DLBCL患者的一线治疗方案尚无标准治疗方案，仍存在较大未满足临床需求，迫切需要兼顾疗效和安全性的治疗方式。近年来，随着新药的涌现，无化疗或轻化疗方案逐渐成为老年DLBCL治疗的主要探索方向，为患者带来了新希望。新药当中，维泊妥珠单抗是一种靶向CD79b的ADC药物，通过破坏微管蛋白成分精准杀灭肿瘤细胞，且与利妥昔单抗有协同作用；而泽布替尼是一种新一代BTK抑制剂，通过阻断B细胞信号通路发挥作用。

基于既往临床数据及维泊妥珠单抗的作用机制，我们探索了基于维泊妥珠单抗的三药联合方案（Pola-ZR方案）在一线老年DLBCL患者中的应用价值。12例疗效可评估的患者全部获得临床缓解，其中大部分患者（66.7%，8/12）获得CR，3例患者完成六个周期联合治疗全部达到CR深度缓解，截止目前，未观察到疾病进展/复发。而安全性方面，最常见的3-4级不良事件是肺部感染（26.3%），所有患者均能在最佳支持治疗下恢复。没有患者因SAE而停用Pola-ZR方案。从目前获取到的研究数据和分析结果表明，Pola-ZR治疗方案有望超越传统化疗组合的疗效，在耐受性良好的前提下能实现快速和深度缓解，成为一线老年虚弱DLBCL患者的重要治疗选择。

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