CarT克服原发难治和双表达DLBCL的案例一则

常春藤2027

导读

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）异质性较高，不同亚型预后差异明显，其中具有MYC和BCL-2蛋白过表达的也被称为双表达淋巴瘤（DEL），占DLBCL的18%~34%1。DEL具有侵袭性强和预后差的特点，研究显示利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）方案用于治疗DEL未能改善患者预后。随着CAR-T等新治疗方案的出现，逐渐改写DLBCL的治疗格局，显著改善患者的生存。在此特邀浙江大学医学院附属第一医院胡永仙教授分享一例阿基仑赛治疗原发难治的双表达DLBCL患者的诊疗过程，浙江大学医学院附属第一医院黄河教授做出精彩点评。



一般情况


患者，男，55岁，因“发现左下颌包块”于外院就诊，B超示左颌下腺团块为3*1.8cm，为求进一步诊治，就诊本院。


既往史：高血压。



影像学检查


PET-CT（2023年4月14日）：


1、左颌下肿物切除术后，术区软组织稍肿胀，伴少量积气，FDG代谢略增高，首先考虑术后改变，建议密切随访；双侧颈鞘周围及颌下多发小淋巴结，FDG代谢略增高，后腹膜胰腺后方稍大淋巴结，FDG代谢增高，建议密切随访；


2、双肺散在多发磨玻璃密度结节，未见FDG代谢增高，建议HRCT随访；余扫描区全身（包括脑）PET显像未见FDG代谢明显异常增高灶。


3、右侧上颌窦慢性炎症；双肺少许纤维增殖灶：肛管痔疮可能；前列腺钙化灶；部分椎体退变。



病理检查


术后病理（左侧颌下腺肿物切除术）：高侵袭性B细胞性非霍奇金淋巴瘤。


骨髓病理示骨髓组织增生活跃，造血组织比例约为50%，粒红比例及分布未见明显异常，粒系多为中晚幼细胞，巨核细胞散在，未见异形淋巴样细胞，特殊染色无异常。免疫组化提示弥漫大B细胞性，GCB来源。[CD20（+），CD19（+），PAK-5（+），CD10（+），Bcl-6（+），MUM1（+），CD5（-），Bcl-2（90%+），c-Myc（70%+），CD30（-），CD3（-），Cyclin D1（-），CD21（-），KH-G7（80%+），PD-1（-），EBER（-）：CD23（-），ALK（-）]



疾病诊断


高侵袭性弥漫大B细胞淋巴瘤（GCB、Lugano ⅢB期，IPI评分1分，双表达）



治疗历程


2023年4月：给予4个周期R-CHOP方案，疗效评估为疾病进展（PD）。


2023年8月：给予3个周期维泊妥珠单抗、利妥昔单抗、吉西他滨、地塞米松和顺铂方案（Pola-R-GDP），疗效评估为部分缓解（PR）。


2023年12月，采集单个核细胞后，予1个周期利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、依托泊苷、长春新碱和泼尼松（R-ECHOP）方案，同时备存自体干细胞。


2024年1月20日，氟达拉滨、环磷酰胺、依托泊苷和阿糖胞苷方案清淋。


2024年1月25日，回输CAR-T细胞。


安全性监测：CAR-T回输后第3天出现发热伴IL-6明显升高，血压正常。考虑为1级细胞因子释放综合征（CRS），给予对症支持治疗后好转。低细胞期回输自体造血干细胞后血象恢复。


疗效评估：CAR-T回输后3个月PET-CT疗效评估为完全缓解（CR）。




诊疗思路


MYC和BCL-2蛋白的表达与淋巴瘤细胞恶性增殖、凋亡受阻、基因组不稳定相关。研究显示，相较非双表达DLBCL患者，免疫化疗一线治疗双表达DLBCL患者的CR率显著更低（68.3% vs 84.6%，p=0.029）,这也提示了部分双表达DLBCL患者无法从免疫化疗中获得深度缓解，亟需更积极的治疗方案。


本例DLBCL患者在4个周期R-CHOP方案治疗后，疗效评估为PD，提示为原发难治患者，继续使用传统化疗疗效不佳，应考虑新型治疗方案，以改善生存。《中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤治疗指南（2024年）》推荐复发难治DLBCL患者可接受CAR-T治疗。





临床经验提示，CAR-T治疗过程中容易合并血液学毒性，回输患者自体干细胞可以促进造血恢复。本例患者一并采集了自体干细胞，在CAR-T细胞回输的低细胞期予以自体干细胞回输后，血象顺利恢复，治疗过程中合并1级CRS，未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），再次验证了阿基仑赛的安全性良好。


专家点评


近年来，多项循证证据验证CAR-T可有效改善双表达DLBCL患者的生存。一项真实世界研究显示CAR-T治疗DEL、双打击淋巴瘤和非双表达/双打击淋巴瘤的总缓解率（p=1.0）和无进展生存期（PFS）（p=0.90）均无显著性差异。进一步分析显示DEL不是影响CAR-T治疗疗效的危险因素。欧洲真实世界研究纳入61例接受商品化CAR-T细胞治疗的复发/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤患者，研究显示DEL患者与非DEL患者的总缓解率，PFS和OS均无显著差异。



ZUMA-1研究显示，阿基仑赛治疗复发难治大B细胞淋巴瘤患者的总缓解率（ORR）达85%，CR率达58%。其中，27例可评估疗效的DEL患者，ORR率和CR率为89%和70%。在ZUMA-7研究中，阿基仑赛组纳入180例经1线治疗后原发难治或<12个月内复发的复发难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL），其中57例（32%）为DEL患者，亚组分析显示阿基仑赛治疗DEL，患者的生存获益显著优于标准治疗组（HR 0.42，95% Cl 0.27-0.67）。



真实世界研究也验证了阿基仑赛可有效治疗R/R LBCL患者。美国CAR-T淋巴瘤联盟研究纳入298例接受阿基仑赛治疗的R/R LBCL患者，其中98例（37.4%）为DEL和109例（33.9%）为既往存在原发难治，亚组分析DEL患者的最佳CR率为63%，12个月PFS率和OS率为39%和64%，与非DEL患者无显著差异9。对于既往存在原发难治LBCL，最佳CR率为58%，12个月PFS率和OS率为47%和62%9。


本例患者具有多种不良预后的因素如双表达和原发难治，经历7个疗程的免疫化疗方案，从未达到CR。CAR-T（阿基仑赛）回输后3个月的疗效评估为CR，提示阿基仑赛能够克服原发难治和DEL的不良预后，让患者达到深度缓解；而患者在回输后3个月时处于CR状态，也提示患者有望获得长期缓解，实现长期疾病控制，期待在后续随访中观察到患者的长期生存获益。

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WilliamT

CAR-T 治疗弥漫大B 总体治愈率如何，会复发吗？

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常春藤2027

WilliamT 发表于 2024-06-08 23:21
CAR-T 治疗弥漫大B 总体治愈率如何，会复发吗？

非严谨估计，一半对一半

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