新疗法新希望？——转CAR-NK技术的有关报道

常春藤2027

NK细胞是一种固有淋巴样细胞（Innate Lymphoid Cell, ILP），是紧随T细胞、B细胞之后的第三大类淋巴细胞。据估计，人体内NK细胞的总数为2×1010个细胞，约占体内免疫细胞总数的1%，占淋巴细胞总数的2%。在健康个体的稳定状态下，NK细胞主要存在于肝脏、骨髓和血液中，约占外周血淋巴细胞总数的10%。它们的功能受到一系列抑制和激活受体的严格调节，使它们能够识别并直接或间接地消除应激细胞，同时保留正常细胞。


世界临床病例杂志报道了一个病例：一例晚期弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL )老年患者，经NK细胞治疗后，肿瘤明显缩小，效果显著。

一位91岁的女性于2022年4月观察到右腋窝淋巴结肿胀，穿刺细胞学检查及右腋窝淋巴结培养未见恶性。鉴于血液学检查显示弓形虫IgG抗体存在，且患者有猫，初步判断为急性弓形虫病引起的淋巴结病，并给予抗菌治疗。肿瘤暂时缩小，但约1个月后右侧腋窝淋巴结再次肿大，并伴有锁骨下淋巴结肿大。因此，进行了右侧锁骨下淋巴结活检。组织学检查显示病理结果为滤泡性淋巴瘤或弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。



2022年7月，患者接受NK治疗。1个月时，右侧腋窝淋巴结轻度肿大，锁骨下淋巴结大小不变；两个月时，右侧腋窝淋巴结明显缩小，锁骨下淋巴结轻度缩小；五个月的时候，右腋窝淋巴结，最初有拳头那么大，已经缩小到拇指头那么大，锁骨下淋巴结也明显萎缩，肿胀明显减轻，肿胀部位难以察觉；6个月时，腋窝和锁骨下淋巴结进一步缩小。



随着对NK细胞的研究深入，科研人员已经开发出针对NK细胞的治疗策略，目前正处于临床前研究和临床试验的不同阶段。

考虑到NK细胞的固有特性，CAR-NK细胞是一种“现成的”产品，通过NK细胞受体依赖性和CAR依赖性信号级联的细胞毒性作用，满足了大规模生产癌症免疫治疗的临床需求。


2022年4月25日生物制药公司Nkarta公布了一款CAR-NK产品NKX101治疗血液瘤的临床研究。此次临床研究试验在评估NKX101治疗复发/难治性的急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合症（MDS）的临床试验共有21例患者进入试验，该临床数据最吸引人的地方在于，在5名受试者中，有3例完全缓解（CR），其中2例MRD微小残留病变阴性。


NKX101是Nkarta的初始管道，Nkarta是一种通过病毒转染靶向NKG2D配体的工程化同种异体CAR-NK细胞产品，它是一种从健康供体的外周血中制备NK细胞的“通用”CAR-NK细胞疗法。由于NKG2D配体在多种癌细胞中选择性过表达(其中80%-100%的AML样本表达NKG2D配体)，NKX101可用于治疗多种血液系统恶性肿瘤和实体瘤。


除了NKX101外，另一款候选产品NKX019也极具有肿瘤治疗潜力。NKX019是一款同种异体、冷冻保存的现货型CAR-NK疗法。其CAR能够靶向肿瘤表面的CD19，且NKX019还能够表达与细胞膜结合的IL-15，用于增强细胞的持久性和活性。

2022年，Nkarta宣布了其在研CAR-NK产品NKX019单药治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）患者在1期剂量递增研究中的积极更新数据。

结果显示，在两个最高剂量队列中，R/R NHL患者客观缓解率（ORR）达80%（8/10），完全缓解率（CR）达70%（7/10），这7名患者接受了NKX019巩固剂量治疗，旨在消灭残余的肿瘤细胞并延长缓解时间。此外在全部队列中，14名NHL患者中有10名达到ORR（71%），有8名患者达到CR（57%）。

NK细胞的天然特性似乎为CAR-NK细胞在实体癌症治疗中取得成功提供了很高的机会。CAR-NK细胞已经在胶质母细胞瘤(GBM)、乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌等癌症中进行了广泛的测试。


2021年11月11日，中国国家药监局药品审评中心通过了一款我国自主研发的针对晚期上皮性卵巢癌治疗的CAR-NK注射液的临床试验申请。此款CAR-NK疗法的研发有利于提高卵巢癌的治疗效果和改善患者生活质量


综上所述，NK细胞疗法正逐渐成为一个非常有前途的临床研究领域，未来会有越来越多的细胞免疫技术和药物联合使用的试验不断涌现。期待NK细胞疗法能早日获得重大突破，为广大肿瘤患者带来福音。



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参考资料

1.Brolico Review | Broccoli Extract Helps Immune System? (supplementpolice.com)

2.Diffuse large B-cell lymphoma successfully treated with amplified natural killer therapy alone: A case report - PMC (nih.gov)

3.Effect of autologous NK cell immunotherapy on advanced lung adenocarcinoma with EGFR mutations - PMC (nih.gov)

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冉飞

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