【专家说】新药来啦！揭秘BTK蛋白降解剂

之家小编 · 发表于 2024-3-29 20:10:06

第九十三期新药来啦！揭秘BTK蛋白降解剂

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Q1 BTK蛋白降解剂的作用机制及主要优势

BTK抑制剂是2013年首次在美国上市，它的出现延展了B细胞淋巴瘤患者的生存期，使部分患者向慢性病方向发展，带病生存成为了常态。随之而来亟待解决的就是BTK耐药后的痛点。

BTK蛋白降解剂又被称为BTK-CDAC，作为一种双功能分子，通过合适的连接器连接BTK蛋白配体至E3泛素化连接酶招募配体，形成三元复合物。将泛素化标签转移至BTK蛋白，启动BTK泛素化，同时，泛素化标签后的BTK能够被26S的蛋白酶体识别和降解。BTK蛋白降解剂从三元复合物中解离并进入下一轮的降解循环。这些作用机理，使得BTK蛋白降解剂具有不同于BTK抑制剂的一些特点和优势。比如：靶向降解野生型和突变型的BTK，降解BTK可以有效避免BCR下游通路的负反馈，催化蛋白降解，使其只需较低的药物剂量就可以产生很好的药效活性，进一步降低了药物毒性。

Q2 目前国内外BTK蛋白降解剂研发前景和现状

中国百济神州的BTK蛋白降解剂，在海外和中国同步开启了BGB-16673-101和BGB-16673-102全球性新药临床试验，主要针对B细胞淋巴瘤，包括慢淋/小淋、套淋、华氏、边缘区、滤泡、弥漫大B，Richter转化等多个适应症。

Q3 哪些类型的患者推荐BTK蛋白降解剂

近年来，BTK抑制剂陆续进入B细胞淋巴瘤的临床应用。在中国，有四款BTK药物已经获批并且纳入了国家医保，为患者带来了转机。但是，随着临床应用数量以及可及性的增加，部分患者出现了BTK抑制剂的原发和继发耐药，解决BTK抑制剂耐药成为B细胞淋巴瘤治疗中的新挑战。

目前获批上市的BTK抑制剂作用机制均是与BTK活性中心的半胱氨酸残基即C481位点的共价结合有关。当患者的肿瘤产生了获得性耐药突变，也就是在C481位点发生突变时，就无法与BTK进行共价结合。

BTK蛋白降解剂，通过利用细胞自身蛋白质的降解机制，将目标蛋白质进行化学降解。专家们认为，对于BTK抑制剂治疗出现耐药突变的患者，BTK蛋白降解剂是一个新的选择。

Q4 BTK蛋白降解剂和非共价BTK抑制剂/BCL-2/细胞治疗等手段相比有什么区别或优势

对比非共价BTK抑制剂：从作用机制来看，非共价BTK抑制剂仍然是靶向BTK蛋白并产生抑制作用，仍然有可能会产生耐药基因的突变。而BTK蛋白降解剂是将BTK靶向蛋白直接降解，从机制上是可以克服基因突变导致的耐药。从BGB-16673-101已经披露的数据中可以看到，既往使用过非共价BTK出现进展的患者，再使用BGB-16673仍然是有疗效的。

对比BCL-2抑制剂：BCL-2抑制剂是需要进行剂量递增的，一百、两百、四百、六百、八百，来降低溶瘤风险。BGB-16673相对于BCL-2抑制剂在用药便捷性上更具优势，是一步到位的治疗。

对比细胞疗法：目前CAR-T在如弥漫大B等侵袭性淋巴瘤上有相对比较多的数据，但在惰性淋巴瘤中目前还没有成熟的靶点可供选择。而且如果CAR-T细胞输注后很快降低到有效浓度以下，则不利于在惰性淋巴瘤中发挥长期的作用，容易出现疾病复发。此外，最新报道[1]的CAR-T治疗可能会诱发其他恶性肿瘤的风险，虽然风险较低，但是对于惰性淋巴瘤，第二肿瘤的发生风险也是值得关注的。

Q5 ASH血液学年会的BGB-16673的亮点数据分享

2023年美国血液病年会上公布了中国百济神州研发的BTK蛋白降解剂BGB-16673的相关研究数据结果[2]：已入组的26例B细胞淋巴瘤，包括慢淋、套淋、边缘区、华氏、滤泡、弥漫大B、Richter转化等，显示了良好的安全性及临床疗效，包括前线经过BTK抑制剂或者BCL-2抑制剂治疗的患者，以及出现耐药的患者也都有良好的临床应答。

Q6 BGB-16673的中国患者真实世界药物使用情况分享

我们团队和上海瑞金医院赵维莅院长团队是作为BGB-16673-102研究（中国）的共同组长单位，这款药物在多个细分的淋巴瘤亚型中都呈现出有效性，尤其在200毫克剂量组，表现出更高的临床获益。

安全性方面，BGB-16673-101和BGB-16673-102国内外已入组的超140例患者中并未观察到在BTK抑制剂中常出现的高血压以及心脏毒性问题，中性粒细胞减少、血小板降低这些常见不良事件在临床试验中也能很好的得到临床控制，并没有给患者带来更多风险。

Q7 专家对你说

龙年之际，我们和我们的淋巴瘤病友又坚定的站在一起，去勇敢面对淋巴瘤诊断和治疗的挑战。新年新起点，我们有信心，一定能够战胜淋巴瘤，让我们的健康更加长久！生活更加幸福美满！

专家介绍

牛挺教授

医学博士、主任医师

四川大学华西医院