蒽环类药物(ANT)心脏毒性临床表现、检查、防治

山东青岛-Tom · 发表于 2024-3-20 04:13:55

蒽环类药物包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素和阿克拉霉素等广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，其抗瘤谱广，抗瘤作用强，疗效确切，不可或缺，但是可以引起脱发、骨髓抑制和心脏毒性等毒副反应。心脏毒性是蒽环类药物最严重的毒副作用。
心脏毒性的临床表现ANT相关心脏毒性的临床类型按照发生时间，分为急性心脏毒性、慢性心脏毒性、迟发性心脏毒性。ANT 相关心脏毒性的主要特征是其发生率与 ANT的累积剂量具有密切联系
急性心脏毒性:急性心脏毒性通常在患者接受ANT化疗后数小时或数天内发生，临床表现为心律不齐，其中以窦性心动过速最为常见。类患者通常出现心电图检查结果异常，包括QRS波低电压、QT间期延长、非特异性ST-T段改变、一过性心律失常、房室或束支传导阻滞等。ANT相关急性心脏毒性所致的急性左心功能衰竭、心包炎等，临床较为少见。此外，其急性心脏毒性常变现为暂时性、可逆性、非药物剂量依赖性的心脏损伤，可不发生心肌细胞减少。
二慢性心脏毒性:慢性心脏毒性通常是患者接受ANT化疗结束后1年内出现的心脏损伤，发生率约为2%。其主要临床表现包括充血性心力衰竭及心肌病，临床表现隐匿，并且多具有不可逆性。该类患者的超声心动图表现为左心室增大，左室射血分数下降。
三迟发性心脏毒性:迟发性心脏毒性发生于患者接受ANT化疗结束后1年至数十年，发生率为5%~57%。大多数情况下，该类患者可以数年不出现明显临床表现，但是随着时间推移，这种不可逆的心脏损伤最终将引起患者发生心功能衰竭、心肌梗死等严重心脏并发症。随访研究结果显示，201例接受ANT化疗的患儿，早期虽然无临床症状，但是23%（47/201）患儿心脏相关辅助检查提示，已存在心脏收缩功能异常或后负荷增加，特别对于采用 ANT高累积剂量治疗的患儿，心功能异常的发生率与其生存时间呈反比。
四蒽环类药物心脏毒性的主要特征:ANT相关心脏毒性的主要特征在于其发生率与ANT的累积剂量相关。VonHoff等和Swain等对多柔比星的累积剂量与患者心功能衰竭发生率关系进行统计，结果显示，多柔比星累积剂量为400、500、700mg/㎡时，患者心功能衰竭发生率分别为3%、7%、18%和5%、26%、48%。
蒽环类药物剂量换算表

目前，由于个体差异的存在，ANT并无绝对安全剂量，甚至低剂量ANT即可能导致心脏损伤。文献报道显示，ANT相关心脏毒性的主要高危因素包括年龄、体重、女性性别、放射治疗，以及其他疾病（唐氏综合征、遗传性扩张性心肌病、糖尿病和高血压等）。
心脏毒性的实验室指标和辅助检查（一）实验室指标1.心肌肌钙蛋白心肌肌钙蛋白是评估ANT所致心脏损伤的最有价值的标志物，其中cTnT及cTnI是主要监测指标。研究发现，在对白血病患者ANT相关心脏毒性的检测中，cTnI较cTnT具有更高的预测价值，究其原因，可能是因为cTnI具有更小的分子质量及特殊的释放动力学。2.B型钠尿肽当心肌受到牵拉或室壁压力增大时，B型钠尿肽前体可被蛋白
酶裂解为B型钠尿肽和N末端B型钠尿肽前体其中，NT-pro BNP较BNP对心肌损伤的检测灵敏度更高。有临床试验发现，NT-pro BNP水平与ANT相关心脏毒性密切相关，并且在停用ANT后，大部分患儿的NT-pro BNP水平恢复正常，若NT-pro BNP水平较基础水平持续增高，则提示存在心脏损伤及预后不良可能。
（二）辅助检查1.超声心动图目前，采用超声心动图监测左室射血分数的变化仍然是确定患者心脏毒性的主要方法，并且有专家共识提出化疗相关心脏毒性的定义为在重复验证的超声心动图成像中，左室射血分数较基线降低10%~53%。目前，欧洲心脏病学会指南建议，患者在开始使用ANT前和化疗结束后应进行左室射血分数监测，并且对接受多柔比星累积剂量＞200mg/㎡的患者，应进行额外治疗监测。超声心电图具有敏感度较高、操作简单、经济实惠、重复性好、无创伤性的优点，因此该诊断方法被广泛应用于ANT相关心脏毒性的评估。2.心电图在临床评估ANT相关心脏毒性中，心电图是常用检查方式。其中，24h动态心电图对心律失常的诊断价值高于普通心电图。另外还有特殊的心电图检查方式，如多巴酚丁胺负荷实验，其受试者的QT间期变化可以提示ANT相关心脏毒性，并且能发现低ANT累积剂量导致的亚临床心脏毒性。
心脏毒性的防治:目前临床常用的ANT相关心脏毒性的防治措施包括限制累积剂量、改变给药方式、使用新型ANT及心脏保护剂等。其中，对于儿童患者限制累积剂量而言，多柔比星最大累积剂量不应超过240mg/㎡。但是实际上ANT并无绝对安全剂量。而在改变ANT给药方式方面，临床通常采用延长静脉输注药物时间，从而降低血液中的药物峰浓度，以减少ANT的心脏毒性。目前，心脏保护剂主要为右雷佐生，其他还包括β-受体阻滞剂，血管紧张素转化剂/血管紧张素受体拮抗剂和他汀类药物等，上述药物均在临床防治ANT相关心脏毒性中发挥重要作用。

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