原发纵隔大B淋巴瘤的治疗进展:从 96小时化疗方案到免放疗时代

山东青岛-Tom · 发表于 2024-3-12 07:22:11

原发纵隔大B细胞淋巴瘤是一种侵袭性的B细胞淋巴瘤，它起源于胸腺B细胞，与其他类型的全身性弥漫性大B细胞淋巴瘤在生物学行为和临床特点上有所区别。纵膈大B细胞淋巴瘤相对罕见，年发病率大约为每百万人口中的0.4例，占所有非霍奇金淋巴瘤的2%到4%，在弥漫大B细胞淋巴瘤中的比例约为7%。这种淋巴瘤主要影响年轻女性，诊断时患者的平均年龄大约35岁，但其五年生存率超过70%，显示出相比其他淋巴瘤亚型更好的预后。
临床表现及发病机制
原发纵膈大B细胞淋巴瘤的临床表现通常是迅速出现的症状，这些症状与纵隔区域的巨大肿瘤块有关，肿瘤的增长可能导致呼吸困难（气短）、吞咽困难、咳嗽，以及上腔静脉综合征。这些症状的迅速出现通常会促使患者尽快求医，从而有助于早期诊断和治疗。在纵膈大B细胞淋巴瘤的发病机制中，存在多种遗传变异，这些遗传变异包括核因子NFκB和JAK-STAT信号通路的激活，以及PD-L1、PD-L2的表达，这些因素共同作用可能导致免疫抑制。免疫检查点通路的激活，特别是PD-L1和PD-L2的高表达，是纵膈大b细胞淋巴瘤区别于其他弥漫大B细胞淋巴瘤亚型的特点之一，这也为该病种的治疗提供了新的靶点，如抗PD-1/PD-L1治疗策略。纵膈大B细胞淋巴瘤的治疗通常包括化疗和放疗的结合，针对PD-L1高表达的生物学特点，免疫检查点抑制剂也在临床试验中显示出治疗潜力。由于其独特的生物标志和临床表现，纵膈大B细胞淋巴瘤的治疗和管理策略正在不断进化，以提高生存率和患者的生活质量。
一线方案：免疫化疗
根据NCCN指南（2023.2），纵膈大B细胞淋巴瘤一线治疗标准：免疫化学治疗，必要时联合放疗巩固，达到完全缓解（CR）。

对于纵膈大B细胞淋巴瘤，最佳的一线治疗仍有争议，不过通常采用的治疗方案包括化疗联合单克隆抗体治疗，剂量调整的EPOCH方案（DA-EPOCH）加上利妥昔单抗，共6个周期，或者R-CHOP方案8个周期。治疗后，患者需要进行PET-CT复查，以评估治疗效果。治疗效果分为三类：完全缓解（PET-CT呈阴性），部分缓解（PET-CT呈阳性），以及疾病进展。对于完全缓解的患者，推荐观察治疗效果；而部分缓解或疾病进展的患者，需要重复活检。如果复查结果阳性，这可能表明疾病复发或耐药，此时会考虑采取第二线治疗方案。对于疾病复发或初治不应答的情况，治疗选项包括cart细胞治疗、PD-1抑制剂，以及针对CD30表达的维布妥昔单抗。随访包括常规的临床检查、实验室检查以及影像学检查。首5年内，建议每3至6个月进行一次，之后每年进行一次。如果治疗后的PET-CT扫描呈阴性，且患者没有出现复发迹象，随访检查可以在治疗完成后的第二年开始，之后根据临床指导原则进行。总的来说，NCCN指南提供了一套标准化的治疗流程，旨在提高纵膈大B细胞淋巴瘤患者的生存率和生活质量。这些指南会定期更新，以反映新的临床试验结果和治疗方法的进展。
一线治疗选择强化疗
高风险纵隔大B细胞淋巴瘤患者的一线治疗方案主要采用更强烈的化学免疫疗法，尤其是DA-EPOCH-R方案。这种疗法的采用是基于其对纵膈大B细胞淋巴瘤的较高疗效，尽管存在的副作用和后期的健康风险也需要被认真考量。由于放疗可能会增加年轻女性患者在治疗后发展乳腺癌和心血管疾病的风险，因此，治疗策略的选择需谨慎评估这些长期副作用。

治疗响应通常通过PET-CT扫描进行评估，不同的治疗方案显示了各自的完全缓解率和部分缓解率。根据治疗反应，患者可能会进入观察阶段，或者在部分缓解或疾病进展的情况下进行重复生物活检。如果活检结果阳性，高剂量治疗和造血干细胞移植或cart细胞治疗成为可行的选择。对于那些不适合接受高剂量治疗和造血干细胞移植的患者，PD-1阻断治疗或参与临床试验可能是替代的治疗选项。整体而言，纵膈大B细胞淋巴瘤患者的治疗方案需要综合考虑疗效、患者的个体风险以及长期生活质量的影响。
复发难治患者首选：cart
在对复发或难治性大B细胞淋巴瘤的治疗中，cart细胞疗法展现了能够提供长期缓解甚至治愈的可能性。尽管大多数患者对首次化学免疫疗法有良好反应，但仍有10%到15%的患者会出现初治不应答，20%到35%的患者会经历复发，这些患者的长期无事件生存率（长期事件-自由生存率）低于20%。这展示了一部分患者对传统疗法的预后较差，需要更有效的治疗策略。

针对复发或难治性的初级纵隔大B细胞淋巴瘤患者，检查点抑制剂（PD-1）和维布妥昔单抗（针对CD30的药物）显示了治疗前景。CAR-T细胞疗法，作为一种具有长期缓解和治愈前景的治疗手段，特别是在早期复发或难治性大B细胞淋巴瘤的患者中，作为cd19cart二线治疗使用，与标准照护相比，已证明可以显著延长总生存期。在一项中位随访47.2个月的研究中，使用作为二线治疗方案的患者，在总生存期方面有显著改善。生存曲线图显示，在随后的数年中，接受cart疗法的患者相比接受标准照护的患者有更高的生存率。这些数据强调了对于复发或难治性大B细胞淋巴瘤患者，采用cart疗法作为一种创新和有效的治疗手段的重要性，并为这一群体的患者提供了新的希望。
国际治疗标准的比较
针对纵隔大B细胞淋巴瘤的放疗策略，国际指南提出了综合的建议。

根据NCCN 2022年的指导意见，对于最初接受R-CHOP治疗的患者，如果主肿瘤中仍存在增加的FDG活性，则应考虑与放射治疗联合的方案。若在接受更强烈治疗（例如DA-EPOCH-R）后的治疗结束时PET/CT呈阴性，并且最初的疾病不是大体积的，则可能只需进行观察。欧洲医学肿瘤学会（ESMO）在2016年的指南中推荐，在接受标准剂量化学免疫疗法（如RCHOP治疗并获得反应的患者中，应考虑补充纵隔放疗。而对于在DA-EPOCH-R治疗后实现完全代谢反应（CMR）的患者，可以省略纵隔放疗。2019年的英国指南提倡尽可能参与临床试验。标准护理包括R-CHOP x 6加上受累部位的放疗。另一种方法是DA-EPOCH-R x 6，不使用参与部位放疗，但这种方法应仅在有经验的中心进行，因为它需要交付复杂的化疗方案。这些指南反映了对纵膈大B细胞淋巴瘤放疗策略的不同看法，每个建议都基于对患者疗效和生活质量的综合考量。治疗计划需根据患者的具体情况、治疗响应和机构的治疗能力来个性化定制。
在纵隔大B细胞淋巴瘤患者中，对于那些对一线免疫化疗反应良好并达到完全代谢反应（CMR）的病例，放疗的必要性一直是个讨论点。IELSG37随机试验针对这一问题进行了探索，比较了观察与放疗在这些患者中的效果。

该研究的结果表明，在达到CMR的纵膈大B淋巴瘤患者中，经过一线免疫化疗后，可以安全地省略纵隔放疗。研究的进展无事件生存和总生存曲线显示，在观察组和放疗组之间，30个月的PFS和OS几乎没有显著差异。具体数据显示，观察组的30个月PFS为96.2%，放疗组为98.5%；总生存率分别为99.2%和99.3%。这些发现对于临床实践具有重要影响，它支持了在一线治疗后评估为CMR的纵膈大B细胞淋巴瘤患者中可以不进行纵隔放疗的治疗选择。这样的做法可以减少患者接受潜在不必要的放疗风险，同时维持优秀的疗效。这一结论可能有助于指导临床决策，使医生在选择治疗方案时可以更加自信地权衡治疗益处与风险。
总结:随着纵膈大B细胞淋巴瘤治疗研究的不断深入，我们预见未来的治疗方案将更加个性化和精准。特别是随着免疫治疗和靶向治疗的快速发展，结合遗传和分子层面的诊断技术，我们能更精确地识别哪些患者能从省略放疗中获益。此外，cart等先进疗法的长期疗效和安全性正在被验证，预计这些疗法将为难治性或复发性纵膈大B细胞淋巴瘤提供更有希望的治疗选择。综上所述，未来纵膈大B细胞淋巴瘤的治疗将趋向于最大程度地提升疗效，同时减少对纵膈大B细胞淋巴瘤的副作用和长期健康风险。

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