【专家说】新药来啦！Tafa篇~~

之家小编 · 发表于 2023-9-28 23:05:38

【专家说】第九十一期：新药来啦！Tafa篇——上海瑞金医院许彭鹏主任

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Q1 Tafa的作用机制

CD19是广泛表达在B细胞表面的一个分子标记物，从B细胞分化成熟到最终成为浆细胞的过程当中，它其实都是表达的状态。相比于我们熟知的CD20，它的表达范围更广。tafasitamab（Tafa）是一种靶向CD19的单克隆抗体的药物，它可以通过抗体介导的细胞毒性作用，以及抗体介导的吞噬作用，也就是ADCC和ADCP的作用，通过细胞凋亡和免疫效应机制介导B细胞肿瘤的裂解。

Q2 目前，Tafa适合哪些类型的患者

Tafa主要适合一部分复发难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。尤其临床上年龄大，或者因为各种原因，暂时没有办法进行自体造血干细胞移植，这部分患者用Tafa这一类的药物联合来那度胺使用。

Q3 Tafa的临床数据分享

最关键的临床数据源于一项国际的多中心的单臂的Ⅱ期L-MIND研究，该研究主要是评估Tafa联合来那度胺，治疗既往已经至少接受过一线治疗，但是不超过三种疗法，而且是不适合接受大剂量的化疗联合自体造血干细胞移植治疗的这部分复发难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的研究。这项研究结果显示，Tafa联合来那度胺，五年的总有效率在57%左右，CR率在41%左右，和之前公布的三年临床数据是相当一致的。中位无进展生存时间大概是一年左右，而中位总生存时间是33个月左右。整体看下来，使用Tafa后，患者缓解的时间相对非常持久。这项研究当中进一步发现，如果在两线的时候对复发难治的患者使用Tafa，总有效率在67%-68%左右，CR率在50%左右，中位无进展生存时间可以达到2年左右。所以，如果Tafa在更早线使用，有可能给患者带来更好、更长久且更持久的临床获益。

Tafa除了和来那度胺一同应用，目前也有一些其他的应用尝试，包括Tafa联合R-CHOP，Tafa联合R2-CHOP方案，也在弥漫性大B细胞淋巴瘤一线的患者当中正在做相关的临床研究。Tafa联合苯达莫司汀或者Tafa联合R2（来那度胺+利妥昔单抗）方案，同样也在各个类型，包括边缘区淋巴瘤、惰性淋巴瘤当中进行着尝试。

Q4 在众多新药中，Tafa的优势是什么

Tafa的优势主要体现在疗效和安全性两个方面。从疗效上，Tafa联合来那度胺，又叫Tafa+Len治疗，它的长期无进展生存率、长期总生存率和历史的既往数据相比，和我们Car-T的疗法是相当的。当然因为样本量还比较少，我们还不能够给出确切的循证医学依据，但是至少从一些研究来看，它们的疗效非常接近，这一点非常鼓舞患者和临床医生。

Tafa的安全性数据，因为Tafa和来那度胺这两个药物的组合是一种无化疗的治疗手段，所以它相较于其他二线、三线的挽救治疗，尤其是以化疗为基石的挽救治疗方案相比，毒副反应要明显的少。我们瑞金医院有一部分的患者，在海南博鳌瑞金分院使用Tafa+Len治疗，其中不乏一些年纪很大、脏器不全、多线耐药的患者，我们依然发现Tafa+Len是一个相对来说毒性很轻、毒副反应非常小的治疗方式，无论在血液学毒性方面，还是非血液学毒性方面，这部分患者都能够耐受。

Q5 弥漫大B细胞淋巴瘤选择Tafa的最佳时机

Tafa如何正确使用，或者说如何在最佳的时机给患者使用，这些年来，是国际以及我们国内的专家们一直在讨论的问题。

首先它可以作为不适合进行自体造血干细胞移植患者的标准二线治疗方案，一方面它疗效稳定，另外一方面毒副反应特别轻。即便是不适合做自体移植的一部分老年患者，或者合并脏器功能不全的患者来说，依然可以适用。

还有一部分专家，将Tafa应用在Car-T细胞治疗前的桥接治疗。也有一部分专家会将它用作自体造血干细胞移植，或者Car-T治疗失败之后的挽救治疗，这些也都在进行研究跟数据的汇总当中，相信未来会有更多的数据支持。

目前，Tafa联合来那度胺Tafa+Len的治疗方式，已经获得了美国的NCCN指南，以及我们国内的CSCO淋巴瘤指南的推荐，用于治疗二线复发难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。

Q6 Tafa的常见副作用如何处理

我根据Tafa的关键性研究，也就是L-MIND研究当中的数据，来跟大家做一个解读。L-MIND的研究中，前序的12个疗程，是Tafa联合来那度胺，就是Tafa+Len的使用。在12个疗程之后，会进行Tafa单药的应用。整个治疗过程中，我们发现大于30%的一些不良反应，主要是中性粒细胞减少，血小板减少，贫血以及腹泻等相关的不良反应。从我们的临床经验来看，这些毒副反应可能很大一部分是源于来那度胺的应用。Tafa本身相对来说毒副反应会更轻一些，因为在后续单药的应用阶段我们发现，Tafa单药所造成的相关不良反应会更少。

如果出现像中性粒细胞减少，或者贫血、血小板减少这一类的骨髓抑制性的毒副反应，大家应该是有相关经验的。中性粒细胞减少，三级到四级，也就是中性粒细胞如果小于1，我们建议要给予升白针的治疗。如果血小板减少，我们也可以考虑给予一些TPO的药物输注等。贫血，我们建议给予EPO的治疗。这些毒副反应其实都是在既往的一些化疗过程中，经常碰到的反应，无需过分担心。后续Tafa单药应用几乎就很少再出现这样的毒副反应了。

海南博鳌医院我们也应用了大概10多例的Tafa+Len治疗患者，在这些患者当中让我们印象比较深的，就是患者几乎没有任何的输注反应。我们既往在使用像CD20单抗或者其他的一些单抗类生物制剂时，患者可能会出现一些输注相关的反应，例如发冷、发抖，或者有一些严重的过敏现象。但是在Tafa输注过程当中，这样的现象没有出现过。

在治疗的过程当中，我们也严密的监测患者的血象。我们发现在Tafa+Len的治疗过程，患者绝大多数出现的一些毒副反应，相对都是一些比较轻的，一级到二级的不良事件为主，而三级到四级的毒副反应是比较少的。目前我们还在进一步积累我们中国人群当中Tafa或者Tafa+Len的使用数据，未来还会进一步的汇总，向我们各位的病友来进行相关的介绍。

Q7 临床应用Tafa的案例分享

全国第一例接受Tafa治疗的患者，是在我们瑞金博鳌的一位患者。这位患者是一位58岁的男性病人，他在2020年12月份出现腹痛、呃逆等相关的消化道症状。当时他没有接受相关的治疗，也没有特别的重视。在第二年6月份左右，患者的症状没有明显的改善，进一步检查还发现他头颈的淋巴结出现了肿大。经过活检，确诊为弥漫性大B细胞淋巴瘤。PET-CT显示全身有多处的淋巴结都出现了肿大，存在淋巴瘤的浸润现象。一线治疗我们采用了标准的、经典的R-CHOP方案。经过了四个疗程的治疗，复查PET-CT发现，像头颈部、盆腔这些淋巴结的病灶是缩小了，但是在肠道当中的病灶进一步加重了，肿块也增大了。

而且当时他的CD20标记丢失了，这可能和淋巴瘤本身的疾病特征有关，也可能和之前CD20单抗的使用有关。这意味着患者不能够从经典的CD20单抗治疗来获益了。我们调整方案后，给予二线化疗的方案。复查之后仍然发现，患者的肠道病灶非常顽固，肿块仍然还是那么大。我们又进行了三线治疗，在三线的治疗中，联用了像PD-1单抗，还有一些去甲基化的药物，比方说阿扎胞苷以及来那度胺这一类的免疫调节类的药物，但是收效都非常的小，患者肠道的肿瘤一直没有缩小。

这时候就特别困扰我们医生了：患者能够使用到的二线、三线的挽救的化疗方案，或者能够使用到的一些靶向治疗的方案，都已经应用过了，我们手头能够再给患者进行应用的化疗或者靶向治疗的方案已经非常少了。

而且患者的肿块在肠道，并且非常的大，很多临床试验患者都没有办法参与。虽然患者有Car-T治疗的意愿，但是因为肿块在肠道，出现肠穿孔的风险是非常大的。

正好在2022年的3月份的时候，Tafa落地了瑞金海南博鳌医院，相较于Car-T治疗,Tafa不存在相关的CRS反应，而且它的毒副反应相对于Car-T要更轻，治疗更加温和。考虑到该患者的一般状况比较差，而且肿块在肠道，特别容易出现肠道穿孔这样的并发症，通过专家的会诊，最终确定了给患者进行Tafa联合来那度胺的治疗方案。

患者经过了两个疗程的Tafa联合来那度胺的治疗，就获得了PET-CT完全缓解，这不仅鼓舞了我们医生，也鼓舞了患者。而且患者在治疗过程没有出现任何的输注反应，临床的不良反应非常的轻，安全性良好。后续我们又陆陆续续有10多位患者，进行了Tafa相关的治疗。

Q8 Tafa目前的可及性

虽然Tafa联合来那度胺的Tafa+Len治疗方式，目前还没有在我们国家获得药监局的审批，但是获益于海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区的相关政策，目前Tafa+Len的治疗方式已经获得了海南省的卫健委，以及相关的药监部门的审批。在上海交通大学医学院附属瑞金医院海南医院已经可以应用，治疗不适合自体造血干细胞移植条件的复发难治的弥漫性大B细胞淋巴瘤的成人的患者。

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编辑：悠然 | 排版：秋识