原发性骨淋巴瘤（PLB）

弥漫性大B股骨头

原发性骨淋巴瘤（PLB）是一类罕见的原发于骨的结外淋巴瘤，于1928年由Oberling首次描述，于1939年作为一类独立疾病被Parker等首次报道，当时被命名为骨原发性网织细胞肉瘤，后因免疫组织化学的应用被证实起源于骨髓淋巴细胞，世界卫生组织（WHO）将其分类为骨恶性淋巴瘤。PLB首发部位在骨骼，可以累及单骨，亦可以累及多部位骨骼。累及骨骼单一部位时，可伴或不伴区域淋巴结受累；累及多骨时，无淋巴结或内脏器官受累[[url=]1[/url]]。PLB占骨恶性肿瘤的3%~7%，约占所有结外淋巴瘤5%[[url=]2[/url]]，可发生于任何年龄段，但好发于中老年人，平均年龄45~60岁，男性略多于女性，男女比例约为（1.3~1.6）∶1.0[[url=]3[/url]]。

1　临床表现

80%~95% PLB患者临床症状为病变部位疼痛，30%~40%患者为局部软组织肿胀或肿块形成，15%~20%患者为病理性骨折，约16%患者可出现脊髓压迫症状，5%~15%的患者可因骨质破坏表现为高钙血症，而B症状通常不明显[[url=]1[/url]]。因其早期易被误诊为骨结核、腰椎间盘突出、骨髓炎及其他骨肿瘤等疾病，所以从出现临床症状到明确诊断的平均时间较长，大约需要8个月[[url=]4[/url]]。PLB病变主要累及四肢长骨，尤其是股骨及胫骨，散发于其他长骨或扁骨，如骨盆、脊柱、颌骨、锁骨，而手部和脚部的骨骼很少受累[[url=]5[/url],[url=]6[/url]]。

2　影像学表现

PLB的影像学改变通常无特异性，与其他原发性骨肿瘤，如尤文氏肉瘤、骨肉瘤和软骨肉瘤的区分存在局限性。PLB在X线上病变可表现为溶骨性病变、硬化（成骨）性病变、囊状扩张性病变以及混合性病变4类，其中溶骨性病变多见[[url=]7[/url]]。骨膜反应也较常见，尤其病变累及四肢长骨时，多呈层状或放射状改变。在增强CT上病变可呈现均匀或不均匀强化，能较清晰地显示周围软组织受侵的边界，而且是引导活组织检查定位的重要工具[[url=]8[/url]]。磁共振成像（MRI）可显示出X线和CT检测不到的早期浸润病灶，揭示骨皮质破坏程度以及软组织受累范围[[url=]9[/url]]。但病变在MRI上的表现多变，可呈稍低等或高信号。通常在T1加权成像（T1WI）上呈低信号或等信号，T2加权成像（T2WI）上呈中至高信号，增强后可呈轻至中度均匀或不均匀强化，也有文献报道可呈明显强化。丁晓毅等[[url=]7[/url]]认为PLB病变在T2WI上显示以中等信号及不均匀信号为主，具有一定特征性。郑红伟等[[url=]10[/url]]认为PLB的周围软组织病灶明显均匀强化也是骨淋巴瘤的特异性表现。MRI更适用于评估脊柱受累和脊髓压迫的情况。全身核素骨扫描与CT和MRI相比优势在于发现病灶时间短，特异性更高[[url=]11[/url]]。18F-脱氧葡萄糖-正电子发射体层显像/电子计算机断层扫面仪（18F-FDG PET-CT）具有比全身核素骨扫描更高的灵敏度和特异度，可增加无症状骨损害检出率，并且能够显示骨外软组织受累情况，指导分期。在结外淋巴瘤分期中，PET-CT的灵敏度、特异度和准确度分别为97%、100%和98%，而CT的灵敏度、特异度和准确度分别为87%、85%和84%，对于诊断，CT的灵敏度仅为17%，而PET-CT的应用并未使其提高[[url=]12[/url],[url=]13[/url]]。

3　诊断及鉴别诊断

如果临床或影像学检查怀疑诊断PLB，必须通过手术取活组织行组织病理学检查来明确诊断。术中应避免肿物完整切除，病理活组织检查应限制大小，以降低病理性骨折的风险[[url=]14[/url]]。CT引导下的定向穿刺可以降低上述风险，被广泛应用于临床[[url=]15[/url]]。但仍会面临碎组织标本导致PLB病理诊断和分型困难、有些骨性部位（如颅底）活组织检查尤其困难等问题。近来有研究发现血清可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R）水平在PLB非手术诊断中起到重要作用[[url=]16[/url]]。sIL-2R水平正常化可能与PLB的治疗反应一致，但这些发现尚需在更严谨的研究证实[[url=]17[/url]]。

PLB的病理类型广泛，70%~80%为弥漫大B细胞淋巴瘤，而滤泡淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、NK-T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤等也均有报道[[url=]18[/url]]。PLB在细胞遗传学和分子学方面的研究有限，多数是关于弥漫大B细胞淋巴瘤，研究表明非生发中心型比生发中心型略多见，19%、14%及9%患者分别出现了bcl-2、bcl-6和myc基因重排[[url=]19[/url]]。

PLB早期症状不典型，且鉴别诊断涉及广泛包括骨结核、腰椎间盘突出、慢性骨髓炎、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤、转移性神经母细胞瘤，以及转移癌等，极易被误诊。因此诊断需借助多参数形态分析、免疫组织化学、流式细胞学、分子检测、临床以及放射学等多种检查进行综合判断。

4　分期及风险评估

PLB患者基线评估包括：体格检查、一般健康状态评分、B症状评估、血常规、生化和乳酸脱氢酶等。疾病的分期标准依据Ann Arbor分期系统，评分标准依据国际预后指数（IPI）评分及经年龄校正的国际预后指数（aaIPI）评分。但是对于结外淋巴瘤上述评估标准有局限性，因此国际结外淋巴瘤组织（IELSG）针对骨淋巴瘤提出了特定的风险评分模型，单一骨病灶定义为ⅠE期，单一骨病灶并且累及局部淋巴结定义为ⅡE期，多病灶累及单骨或者累及多骨但病变仅局限于骨骼（无淋巴结或者内脏受累）定义为ⅣE期，播散性淋巴瘤至少有1处骨受累定义为Ⅳ期，其中ⅠE、ⅡE及ⅣE期均属于PLB。

5　治疗及疗效评估

近年来淋巴瘤治疗手段不断发展，包括化疗、免疫治疗、放疗及手术治疗等。目前PLB以全身化疗联合受累骨放疗为主。手术治疗的作用仅限于获取病理标本，稳定或内固定受累骨，以及修复病理性骨折，以获得更好的生命质量，并不能改善生存，所以初始手术必须在不影响化疗时才应考虑。对于弥漫大B细胞淋巴瘤，化疗推荐包含蒽环类药物的化疗方案联合利妥昔单抗。加入利妥昔单抗是否能提高疗效，各研究结论不同，一项回顾性研究表明，加入利妥昔单抗不能使局部结外淋巴瘤生存获益[[url=]20[/url]]。另一项回顾性研究表明RCHOP治疗的3年无进展生存（PFS）率为80%~90%，而采用CHOP方案治疗仅为50%~60%[[url=]21[/url]]。因此加入利妥昔单抗是否能提高疗效尚需进一步证实。其他病理类型的治疗由于样本量少而无系统的对比及分析。

国际结外淋巴瘤研究组（IELSG）研究表明，放疗作为化疗后的巩固治疗的治疗效果明显比逆序好，可以强化消除残留病灶。放疗的剂量取决于被辐射体积的大小，解剖部位及对化疗的反应，目前不推荐>40 Gy的放疗剂量，因其易导致放射性骨折。且IELSG-14研究显示47例患者接受≤36 Gy放疗，58例患者接受>36 Gy放疗，两组5年PFS率分别为72%和75%，差异无统计学意义[[url=]22[/url]]。因此放疗的推荐剂量一般为30~40 Gy，具体剂量与化疗是否达完全缓解有关。

IELSG研究表明，PBL患者出现中枢神经系统受累的发生率为2.5%，应预防中枢神经系统受累，并不作为常规推荐。目前研究显示PLB总体预后较好，影响预后的因素尚无统一定论。Müller等[[url=]23[/url]]研究109例PLB患者，5年总生存（OS）率为66%，而良好的疾病分期、年龄<60岁、孤立病灶、低乳酸脱氢酶（LDH）以及良好的IPI评分可使患者生存获益。另一项纳入2 558例PLB患者的回顾性研究显示疾病受累部位、组织学分型、Ann Arbor分期以及化疗是独立预后因素[[url=]24[/url]]。

针对疗效评估，尚无统一标准。对于临床病情缓解期的患者，肿瘤引起的骨质异常在X线、CT和MRI上可能持续数年，因此上述检查会干扰疗效评估。然而PET-CT中的轻度代谢活动异常也不能可靠地鉴别缓解期的PLB患者是否残存疾病。Marina等[[url=]25[/url]]建议在疗效评估及随访中注意MRI、PET-CT等检查的互补作用，相互结合进行综合评判。

6　小结

PLB是一类罕见的结外淋巴瘤，因临床表现及影像学表现不具有特异性，常导致诊断困难以及误诊。目前治疗以全身化疗联合受累骨放疗为主，相较于其他部位的结外淋巴瘤，总体预后较好。对于复发难治的患者，预后极差，建议应用新药或入组临床试验。

蒙山1156

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