TP53基因改变对CD19 CAR-T治疗大B细胞淋巴瘤的影响有多少？

CR英子 · 发表于 2023-4-22 13:41:30

提到TP53基因组改变，它真是一个让人又爱又恨（其实只有恨）的基因改变，它与临床结果相关度最高，可导致核型异常且预后较差，并且涉及的不单单是大B细胞淋巴瘤，还有白血病、骨髓瘤甚至各种实体瘤等。有矛就有盾，CAR-T细胞疗法可以说是目前“地表最强”的治疗策略，因此对于TP53突变，它也承受了医生和患者的期望，那么CAR-T治疗TP53突变大B细胞淋巴瘤的疗效是否达到预期？

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结论
研究中，作者发现TP53基因改变在复发/难治性 LBCL中较为常见，并证明它是CD19 CAR-T患者中有价值的预后标志物。LBCL的基因表达谱加上对CAR-T细胞毒性的理解，表明p53功能障碍损害了CAR-T细胞发挥效应活性的机制。

作者首次将TP53基因组改变描述为CD19 CAR-T治疗LBCL失败的强力预测因子，TP53改变可独立预测复发/难治性LBCL的治疗结果。TP53改变可影响细胞过程，包括下调IFN、抑制外源性凋亡途径和诱导免疫抑制性TME，重要的是，CAR-T细胞毒性是由所有这些机制介导的。

综上所述，TP53作为肿瘤的内在因素，证实为接受CD19 CAR-T治疗的复发或难治性 LBCL的预后和潜在耐药机制。

LBCL的组织学和分子生物标志物有助于风险分析、理解耐药机制和最近的治疗选择。在本研究中，新诊断的LBCL患者的传统预后标志物未能保持其临床价值。因此，TP53作为缓解和生存的决定因素填补了临床空白。

TP53改变与疾病表型没有很好的联系，除了LDH升高，但缺乏特异性。因此，大多数患者应追求测序。靶向于减弱p53的策略，如恢复野生型p53功能已在LBCL中显示出希望，将这些策略与CAR-T结合可能使TP53改变肿瘤对治疗敏感。与41BB产品相比，axi-cel在TP53改变的LBCL中的OS和PFS更高。这些发现提出了一个问题，即CD28共刺激结构域诱导的细胞毒性通路是否可以超越TP53介导的肿瘤逃逸机制。考虑到TP53改变的预后（生物标志物可预示结果）和预测（生物标志物可预示治疗干预）作用，作者认为所有CD19 CAR-T候选患者均应进行二代测序。

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