cart输注前三周内抗生素暴露与疗效降低显著相关

CR英子 · 发表于 2023-4-9 13:15:58

预测B细胞淋巴瘤接受CAR-T细胞疗法后的长期缓解情况

来源：Htology血液前沿

根据德国和美国研究小组的研究结果，研究人员确定了一组基于微生物群的生物标志物，这些标志物可用于优化患者选择或提高接受CAR-T细胞疗法的B细胞淋巴瘤患者的个体化治疗。

在2023年3月《Nature Medicine》在线发表的研究结果中，研究人员观察到CAR-T输注前的长双歧杆菌与微生物组编码的肽聚糖生物合成，以及与CAR-T治疗相关的6个月生存率或疾病进展之间存在显著相关性。在临床和地理差异中观察到的保守微生物组特征可能使医生能够对接受CAR-T细胞免疫治疗的患者进行基于微生物组的跨队列预测。

研究人员得出结论，在CAR-T细胞输注前的3周内接触抗生素与经抗生素治疗的患者的无进展生存期（PFS；HR，2.04）显著下降有关。这在美国（HR，2.02）和德国（HR，2.20）队列中都是如此。在美国队列中，41.5%的患者接受了抗生素治疗，而德国患者中只有27.2%。

同样，研究人员发现，抗生素暴露与进展的累积发生率显著升高（OR，1.81）和总生存率显著降低（OS；HR，2.39）有关。

一般而言，肿瘤负荷较高以及患有高度侵袭性淋巴瘤的患者，需要更多的抗生素治疗，以避免感染，否则体内微生物群遭到破坏，就可能导致不良预后。

在过去十年中，研究人员发现肠道微生物组在多种疾病以及对免疫检查点疗法的反应中发挥着重要作用。

患者在CAR-T细胞输注前接受了多种抗生素治疗，其中最常见的是哌拉西林-他唑巴坦、头孢吡肟或美罗培南。

研究人员确定美罗培南、头孢吡肟、头孢他啶和哌拉西林-他唑巴坦属于“高危抗生素”，因为它们与CAR-T细胞疗法的应答显著降低相关。众所周知，这些药物通过针对许多厌氧共生菌，严重破坏了肠道微生物组。

既往研究的数据表明，在CAR-T细胞输注后3周内给予高危抗生素治疗与B细胞淋巴瘤患者的疾病进展增加和OS降低相关。此外，从人体研究和临床前实验中收集的证据表明，肠道微生物组及其效应物可能是影响T细胞驱动的癌症免疫疗法疗效和毒性的主要生物学变量。肠道微生物(如嗜黏蛋白阿克曼菌[Akkermansia muciniphila]、普拉梭菌[Faecalibacterium prausnitzii]和长双歧杆菌)与对免疫检查点阻断的应答改善相关。

目前已经确定，尽管初始缓解率高，但只有40%的患者在接受CAR-T细胞治疗后达到长期缓解。研究人员将抗肿瘤疗效的丧失归因于肿瘤微环境中的CAR-T细胞耗竭，或者在较小程度上归因于肿瘤表面抗原表达缺失的恶性细胞的免疫逃逸。

为了了解微生物群与CAR-T疗法疗效和不良反应之间的关系，研究人员建立了一个由德国(n=66)和美国(n=106)淋巴瘤患者组成的国际联盟，这些患者接受了CD19 CAR-T细胞免疫疗法，研究了肠道微生物群及其潜在混杂因素在CAR-T疗法临床结局中的作用。

队列中的绝大多数(94.2%)为弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)或发生组织转化的滤泡性淋巴瘤(TFL)。共计122例患者接受了axicabtagene ciloleucel (axi-cel;Yescarta)， 49例接受了tisagenlecleucel (tisa-cel;Kymriah)和1例接受了lisocabtagene maraleucel (liso-cel;Breyanzi)。中位年龄62.0岁(24.0~88.0岁)，男性117例，中位既往全身性治疗线数为3。

ECOG评分为1分的有97例(56.4%)，0分52例(30.2%)，2分18例(10.5%)，3分5例(2.9%)。大多数患者(76.2%)为ⅲ/ⅳ期，超过65%的患者接受了桥接治疗。

第90日时，82例(47.7%)患者接受CAR-T细胞治疗后达到完全缓解(CR)。17例(9.9%)达到部分缓解(PR)， 1例(0.6%)达到疾病稳定(SD)， 53例(30.8%)达到疾病进展(PD)。死亡19例(11.1%)。

第180日时，72例(41.9%)患者接受CAR-T细胞治疗后达到CR。PR 8例(4.7%)，PD 56例(32.5%)。36例(20.9%)患者死亡。

在发生进展的患者中，52.4%为早期进展，47.6%为晚期进展。

接受高危抗生素治疗的患者的疾病进展率显著较高(OR，2.60)。相比之下，接受低危抗生素治疗的患者的进展发生率与CAR-T输注前未接受过抗生素治疗的患者相似。暴露患者的PFS (HR, 3.05)和OS (HR, 2.99)显著降低。

研究者质疑在输注前时间窗暴露于抗生素是否与随后发生的CAR-T细胞介导毒性相关，因为免疫相关毒性是导致CAR-T细胞免疫疗法发病率和死亡率的重要因素。他们发现，高危抗生素与细胞因子释放综合征(CRS)不相关，但在合并队列中(63.8%)，与未暴露于高危抗生素的患者(43.4%)相比，高危抗生素与任何级别的免疫效应细胞相关神经综合征(ICANS)发生率显著较高相关。

微生物群预测

研究人员接下来评估了在整个CAR-T治疗队列中分别接受高危抗生素治疗和接受非高危抗生素治疗的患者在CAR-T细胞治疗期间观察到的肠道微生物群变化。希望确定微生物群特征与主要临床和免疫治疗之间的关联，以及与高危抗生素暴露之间的关联。

从第-62日至第208日(相对于CAR-T细胞输注)，他们对所有5个CAR-T细胞中心172例患者中的116例前瞻性收集的351份粪便样本进行了散枪法宏基因组测序，目的是研究细菌种类组成以及微生物群及其基因内容物中编码的代谢途径的丰度。然后基于布雷-柯蒂斯距离(Bray-Curtis distance)检验了组间β多样性的差异，从而分析了各种临床协变量对合并患者队列中输注前肠道微生物群的组成方差的影响。最后，研究人员通过比较各结局组的微生物群组成，进一步分析了输注前微生物群组成与CAR-T细胞疗法的主要临床结局之间的关联。

在考虑不同结局之间的个体微生物群特征差异时，研究人员发现，在纳入所有样本时，输注后6个月时存活的患者中，长双歧杆菌(Bifidobacterium long)、适形真杆菌(Eubacterium eligens)和merdae副拟杆菌(Parabacteroides merdae)较多。排除接受抗生素治疗的高危患者后，还发现长双歧杆菌的丰度更高。

排除了暴露于高危抗生素的患者，加强了微生物群特征与生存和进展等结局之间的关联。包括长双歧杆菌和肽聚糖生物合成在内的多项特征与CAR-T细胞治疗后的长期生存或疾病进展密切相关(不考虑其他人口统计学或临床变量)。

研究人员通过研究基线微生物群--未被抗生素破坏的患者的微生物群，开发了一个模型，该模型可预测CAR-T细胞疗法的长期应答情况。

高水平A. muciniphila(HR，2.2)或R. lactaris(HR，1.83)与PFS增加相关(P=0.12)。相反，高水平Bacteroides stercoris与PFS降低相关。

接受高风险抗生素的病人的肠道微生物群被破坏得很严重，因此很难确定良好的微生物组标记。他们发现，在没有接受抗生素的病人中，微生物群标志物有更好的相关性。

研究人员还观察到，通常在其他免疫疗法中看到的细菌，如Bacteroides longum 和 Akkermansia muciniphila，这些Ruminococcus bacteria与良好的CAR T反应相关。

研究人员指出，在他们的模型中，预测免疫治疗应答的菌种主要是广谱抗生素靶向的厌氧菌。因此，他们评估了应答和抗生素暴露分层后这些物种丰度的差异。

正如预期的那样，与无应答情况相似，暴露于高危抗生素通常与这些物种的较低丰度相关。同样，在高危抗生素暴露样本中，可预测CAR-T细胞治疗后无应答的肠道菌群种类也下调。

下一步计划将是建立微生物群损害和反应结果之间的因果关系。这就需要对暴露于高危抗生素的患者进行微生物群操纵研究，并将其与回顾性队列或回顾性研究相关联。

目前正在计划对接触过抗生素的患者进行粪菌移植研究。将在CAR-T细胞治疗前给他们提供来自正常健康人群的粪便微生物，然后希望改善他们的微生物群将导致更好的结果。

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