机译：ODAC投票赞成Polatuzumab Vedotin

此心安处是吾乡

ODAC在治疗原发大B细胞淋巴瘤患者中投票赞成Polatuzumab Vedotin

2023年3月10日

作者：Caroline Seymour

美国食品药品监督管理局的肿瘤药物咨询委员会以11票对2票支持polatuzumab vedotin-piiq对以前未经治疗的大B细胞淋巴瘤患者（包括未另行说明的弥漫性大B细胞淋巴瘤）显示的益处风险概况评估。

在FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）的11票对2票中，pollatuzumab vedotin-piiq（Polivy）的效益风险评估被认为有利于以前未经治疗的大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者，包括未另有说明的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）（NOS）。委员会研究了第3阶段POLARIX试验（NCT03274492）中的药物表现。1

“我投了赞成票。这项试验确实达到了无预后生存的主要结果[PFS]，虽然与预定的结果之间缺乏一致性，但我相信好处大于风险，polatuzumab vedotin应该是具有治疗意图的DLBCL一线治疗的选择，特别是指出患者将免于更多有毒和复杂的抢救治疗，”纽约哥伦比亚大学医学中心Herbert Irving综合癌症中心医学系血液专家如是说。

会议期间，美国食品药品监督管理局对polatuzumab vedotin加利妥昔单抗（Rituxan）、环磷酰胺、阿霉素和强的松（R-CHP）的益处风险评估提出了三个主要担忧，涉及以CD79b导向抗体药物结合物（ADC）与R-CHP相结合针对一线治疗DLBCL患者的补充生物制品许可申请(sBLA)

2019年6月，FDA加速批准polatuzumab vedotin与bendamustine和利妥昔单抗（Rituxan；BR）联合使用，用于治疗之前接受过至少2次治疗的复发/难治性DLBCL患者。2该制剂的批准是基于1b/2期GO29365试验（NCT02257567)

2022年8月，FDA接受了polatuzumab vedotin和R-CHP组合的sBLA，用于治疗以前未经治疗的DLBCL.3的患者。

sBLA基于POLARIX试验的数据，该试验表明，与新诊断为DLBCL（HR，0.73；95%CI，0.57-0.95；P = .0177）的患者相比，polatuzumab vedotin加R-CHP导致疾病进展、复发或死亡的风险降低27%。

要获得参加关键试验的资格，患者必须有以前未经治疗的LBCL，国际预后指数得分在2到5之间，代表中低到高风险疾病，没有中枢神经系统疾病，也没有原发性纵隔大B细胞淋巴瘤。值得注意的是，该试验代表了几种类型的LBCL，包括DLBCL NOS、具有MYC和BCL2和/或BCL6重排的高级B细胞淋巴瘤（HBCL）、HGBL NOS和其他低级B细胞淋巴瘤，包括富含T细胞/生长细胞的LBCL、爱泼斯坦-巴尔病毒（EBV）阳性DLBCL、

患者被随机分配为1:1，接受1.8毫克/千克的polatuzumab vedotin加R-CHP加安慰剂6个周期（n = 440）或R-CHOP加安慰剂6个周期（n = 439）。此后，两组额外接受了2个周期的利妥昔单抗。

研究人员评估的PFS是试验的主要结论。关键的次要结论包括修改后的无事件生存率（EFS）、CR率和总体生存率（OS）。

主要结论表明适度的活性

尽管该试验达到了PFS的主要结果，但FDA质疑polatuzumab vedotin对R-CHP方案的所产生的作用。FDA表示，POLARIX旨在显示polatuzumab vedotin加R-CHP相对R-CHOP的优越性，但没有关于长春新碱在CHOP中作用贡献的数据，对polatuzumab vedotin的益处的解释具有挑战性。

试验的其他数据显示，在polatuzumab vedotin方案下，1年和2年PFS的比率为83.9%（95%CI，80.1%-87.1%）和76.7%（95%CI，72.3%-80.5%），而R-CHOP为79.8%（95%CI，75.6%-83.3%）和70.2%（95%CI然而，美国食品药品监督管理局指出，对于新的抗淋巴瘤治疗或2次以上未有评估，原始数据分析没有受到审查。在审核这两个变量后，2年PFS率的差异从6.5%下降到4.9%（HR，0.77；95%CI，0.59-1.01；P = 0.0541）。

此外，亚组分析显示，polatuzumab vedotin方案的疗效有所不同，危害比从激活的B细胞DLBCL子集的0.34（95%CI，0.13-0.85）到其他大型B细胞子集的1.93（95%CI，0.66-5.64）不等。

次要结果低于平均标准

FDA还指出，最终数据分析表明OS缺乏改善，在39.7个月的随访中位数中，任何一个部门都没有达到OS中位数（HR，0.94；95%CI，0.67-1.33）。在2年时间内，两组别 OS率为88.7%。在亚组分析中，polatuzumab vedotin方案的OS结果也存在类似的变异性，活性B细胞DLBCL亚群的危害比从0.27（95%CI，0.06-1.26）到T细胞/富含组织细胞的LBCL和EBV阳性DLBCL的1.89（95%CI，0.35-10.33）不等。

此外，POLAuzumab vedotin的CR率为78.0%（95%CI，73.8%-81.7%），而R-CHOP为74.0%（95%CI，69.7%-78.1%），反映了3.9%（95%CI，–1.9-9.7）的绝对差异，但P值为.1557，显示“没有差异”。他们补充说：“基于数字上较高的CR率的有效性声明不受支持。”

修改后的EFS结果亦有表示。与主要PFS结果类似，差异不大（HR，0.75；95%CI，0.58-0.96；P = .0244）。与R-CHOP相比，Polatuzumab vedotin的1年和2年EFS率为82.5%（95%CI，78.9%-86.1%）和75.6%（95%CI，71.5%-79.7%）与78.7%（95%CI，74.8%-82.6%）和69.4%（95%CI，65.0%-73.8% ）

在R-CHP中添加Platuzumab Vedotin会导致不同治疗效果

进一步说明了polatuzumab vedotin在注册亚型中的可变效果，FDA在DLBCL NOS中提出了PFS、OS和CR的结果；HGBL NOS，双击/三击；以及其他LBCL子集（表）。

还介绍了安全发现，显示严重不良反应（AEs）、3级或更高AEs和polatuzumab vedotin的致命AE的发生率更高。

美国食品药品监督管理局表示：“在polatuzumab vedotin和R-CHP试验组中，发热性中性粒细胞减少症、感染、恶心和腹泻的发病率至少高出5%，[并且]中性粒细胞减少症的发生率[可能]被低估了[因为]只有在每个疗程开始时才需要检测。”

“PFS本身没有特别的价值。这是一个附带的结果。它之所以有其价值，是因为它表示出了OS的改进，或生活质量的改进，而我们这里都没有。因此，我们得到一个次要结果，一个替代结果，那就是治疗方案的毒性，”北卡罗来纳州达勒姆杜克大学医学教授、医学博士Louis Diehl说。“对照组R-CHOP组将有更多的CAR T和更多的移植，[所以]他们将有更多的毒性，而我所看到的这种药物方案可以不采用这些。这就是我投赞成票的原因。”

总之，美国食品药品监督管理局补充说，尽管患者报告的结果包含在试验中，并且两组之间没有观察到重大差异，但评估方法不足以测量耐受性。

医学博士Ravi Madan说：“今天摆在委员会面前的问题涉及提高LBCL中非常有效的护理标准。”“从历史上看，R-CHOP一直是一种很难改进的方案，主要是因为它的疗效率约为70%。今天用R-CHP和polatuzumab vedotin审查的数据确实符合其相对于R-CHOP的PFS结果，虽然PFS并不总是有意义的，但在这种情况下，我认为它是有意义的。虽然数据不像我们习惯在肿瘤学环境中看到的那么稳健，但我不相信你可以在不设计不切实际的大型研究的情况下，在R-CHOP等高效方案上获得显著的改进。”

马里兰州贝塞斯达国立卫生研究院国家癌症研究所癌症研究所早期研究者项目中心主任、泌尿生殖系统恶性肿瘤分支负责人、前列腺癌临床研究科项目主任和医生-科学家，他总结说：“我理解FDA对OS的担忧，但这些时间表似乎太长了，无法以有意义的方式进行评估。我确实担心发热性中性粒细胞减少的风险增加，但这不是一种新的毒性，我乐观地认为社区可以有效地处理这个问题。如果LBCL患者的护理要有所改善，可能需要从看似小的增量但具有临床意义和统计学意义的步骤开始。”

参考资料

肿瘤药物咨询委员会（ODAC）会议。Youtube。2023年3月9日。https://www.youtube.com/watch?v=zCf87ABhqpU

FDA批准 polatuzumab vedotin-piiq用于弥漫性大B细胞淋巴瘤。新闻发布。FDA。2019年6月10日。2023年3月9日访问。https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-polatuzumab-vedotin-piiq-diffuse-large-b-cell-lymphoma

FDA接受罗氏Polivy组合的补充生物制剂许可证申请，适用于以前未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者。新闻发布。罗氏。2022年8月16日。2023年3月9日访问。https://www.globenewswire.com/news-release/2022/08/16/2498709/0/en/FDA-accepts-supplemental-Biologics-License-Application-for-Roche-s-Polivy-combination-for-people-with-previously-untreated-d

Mehta-Shah N、Tilly H、Morschhauser F等人。Polatuzumab vedotin plus rituximab、cyclophosphamide、doxorubicin和prednisone（Pola-R-CHP）与利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松（R-CHOP）治疗先前未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤出席：2022年泛太平洋淋巴瘤会议；2022年7月18日至22日；夏威夷科洛亚。

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