BTK抑制剂耐药的慢淋患者
使用BCL-2抑制剂的效果
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Q1 BTK抑制剂的耐药特征
BTK抑制剂的耐药特征：第一个是外周血的白细胞数量再次升高，第二个是肝脾淋巴结再次肿大，第三个是疾病相关症状再次出现。一旦疾病进展说明BTK抑制剂出现了耐药的情况。
Q2 BTK抑制剂耐药后的治疗推荐
从循证医学的角度来看，证据最多的是使用BCL-2抑制剂，像维奈克拉就是市面上可以获得的药物。BTK抑制剂治疗失败之后用BCL-2抑制剂的有效率仍有80%或者更高的比例。
此外，PI3K抑制剂联合利妥昔单抗也是一个选择。
免疫化疗可能是第三个选择。今年美国血液学年会，很多专家在讨论靶向药治疗失败之后再用免疫化疗到底行不行的问题。虽说结论是数据较少无法评价，但我认为应该有一半左右的患者再反过头去用之前没有用过的常规化疗或免疫化疗还是会有效的。
很多新药的临床试验以及CAR-T，都是对这部分患者有效的武器。
Q3 BCL-2抑制剂的作用机理 正常B细胞有生长、发育、凋亡的过程，但是对于慢淋细胞来讲，它光有生长而不凋亡，或者凋亡很低，是凋亡受抑制的疾病。
BCL-2蛋白就是凋亡非常重要的蛋白，如果它高表达，就会导致细胞凋亡受到一定的抑制，阻止了它的死亡，如果我们用BCL-2抑制剂去阻断它，等于说把原来被堵掉的通路又重新开放了，这个细胞就会死亡。
当然，BCL-2不仅仅在慢淋细胞上面有表达，在正常细胞上也是一个非常重要的生理功能，所以它也会带来一定的副作用，比如说骨髓抑制、粒细胞的减少。它不是慢淋独有的一个机制。但是它在慢淋的发病过程当中确实是非常重要的机制。
Q4 国内BCL-2抑制剂的研发情况
BCL-2抑制剂在国外已经上市了很多年，但是在国内，BCL-2抑制剂维奈克拉虽然也上市了，但是它的适应症批的是急性髓系白血病，没有批慢淋，如果吃全量的话，一个疗程估计要三四万块钱，对于患者经济负担是比较大的。
参加临床试验就成了很多患者的一个重要选项，如果符合临床试验的话，还是能够节约不少经费的。
国内现在除了这款已经上市的药物之外，现在还有两三款BCL-2抑制剂的药物在做临床试验，包括这次在ASH会议上报道比较多的，百济的叫做BGB-11417的靶向BCL-2的一个小分子药物。前期报道中，它在第一个剂量组（80毫克），就有一个获得CR的患者，而且获得MRD的阴性，在剂量爬坡的过程当中，又有一例患者出现了CR，而且达到MRD阴性的水平，所以整体来讲疗效还是非常不错的。
其他BCL-2抑制剂的临床试验效果也是不错的，跟已经上市的维奈克拉的数据应该说是可以相媲美的。整体来讲，找到了一个关键的分子，相应的仿制药物或者是类似作用机制的药物，有效性应该都会达到类似的高度，就像BTK抑制剂一样，后面的会越来越改进，有效率和安全性肯定会越来越好的。
Q5 BGB-11417临床试验背后的故事
BGB-11417这个药物编号的来源，是它经过了11417次的试验才获得成功的，经过这么多次试验才把这个药物研发出来了，它肯定是经过千锤百炼，达到了最佳的结构或者是最好的水平，我们预期它的数据也会像泽布替尼对比伊布替尼一样，通过对第一代药物进行改构之后，增强了结合度，从而获得更好的疗效，规避了更多的副作用。
BGB-11417一直在爬坡，为什么临床试验要这样设计，这主要是希望能够找到剂量和疗效之间的平衡点。80、160、240、320，BGB-11417到现在为止，还没有出现所谓的剂量限制性毒素，所以就会多爬几个剂量，最终会选耐受性最好，而且效果最佳的剂量水平来作为后续的常规服用推荐剂量。
Q6 BCL-2抑制剂临床试验效果
BCL-2抑制剂在我们中心基本上都做过临床试验，包括维奈克拉上市的验证性临床试验，在我们中心也有入了五六个患者，对跟它上市前线数一样的患者来讲，疗效跟之前报的是没有太大区别的，有效率百分之七八十以上的水平，有百分之二三十的患者能够获得完全缓解的状态，少部分患者还能获得MRD阴性的状态。
当然不仅仅是维奈克拉，其他的像APG-2575还有BGB-11417，整体来讲都是能够达到跟预期差不太多的数据。
Q7 BCL-2抑制剂的起效时间 BCL-2抑制剂和BTK抑制剂一样都有起效时间。BCL-2抑制剂一般起效时间是在1-2个月之间，中位起效时间1.5个月左右，但达到最大疗效的时间一般要半年或者半年以上的。BCL-2抑制剂达到最佳的疗效时间，可能比BTK抑制剂要短一点，因为BCL-2是杀细胞的作用，所以它达到最佳的杀瘤时间可能要更加短一点。
Q8 BCL-2抑制剂需要长期服药吗
如何避免终身服药，这是每一个药物研发过程当中都需要考虑的一点。现在有很多研究在通过组合来减少BTK抑制剂终身服药的可能性。BCL-2抑制剂作为BTK抑制剂后面出现的药物，肯定会吸取前面药物的经验和教训，进行有限疗程治疗，一般用一年到两年左右的时间，达到最佳疗效后基本上就会停药。
当然这背后也有它的作用机制，因为BTK抑制剂是抑制肿瘤生长的作用，所以一旦撤掉就不能抑制了，白细胞和肿瘤就容易反弹，但BCL-2抑制剂不一样，它是杀瘤的作用，杀干净了或者把该杀干净的都杀干净了，就不需要持续应用这个药物。而且，如果本身瘤子没有了或者该杀的瘤子都杀掉了，再持续应用的话，只能增加毒副作用，而对治疗并不能发挥更多的正作用。第三个方面，达到MRD阴性还持续应用的话，诱导耐药的概率会增加。所以说BCL-2抑制剂更加适合有限疗程应用，患者有可能在复发的时候对这个药还是敏感的，再用还是会有效的。
Q9 BCL-2抑制剂的常见副作用 BCL-2抑制剂的副作用基本上还是比较明确的，早期的话就是肿瘤溶解的影响，杀瘤时会释放出很多物质，会造成肾功能损伤、肝功能损伤还有心功能损伤，这都是早期的一些副作用。
长期应用的话对血象会造成抑制，一定要监测血常规，监测频率要比BTK抑制剂要稍微频繁一点，半个月到一个月左右要监测一次血常规跟肝肾功能。
此外胃肠道症状、还有皮疹和肺炎发生的概率，都是在BCL-2抑制剂应用的过程当中可能要考虑的。
但总体来讲，如果前面三五个月都能耐受的话，后面在用时出现更加明显副作用的概率应该不会特别高，BCL-2抑制剂因不良反应导致停药的概率没有BTK抑制剂高，总体来讲耐受性还是可以的。
10 参加BCL-2抑制剂临床试验的条件 每个临床试验都有自己的入排标准，一般BCL-2抑制剂临床试验的要求，是需要经过BTK抑制剂治疗不能耐受或者是复发进展之后的患者，才能进入到BCL-2抑制剂的临床试验。
另外可能有些临床试验还会要求之前用过免疫化疗，比如CD20单抗的治疗，BGB-11417没有绝对限制这点，但一定是用过BTK抑制剂之后的。
其他的就是一些血象的要求，每个临床试验都有具体的指标，可以咨询具体的医院来知道到底符不符合。
11 参加临床试验对于患者的意义
现在中国药企的数目很多，研发能力也上去了，临床试验是井喷式的发展。但很多临床试验确实找不着患者，患者也不知道有这么多临床试验可以参加，这体现了双方信息不对称的矛盾。希望能够加强在患者群体中的宣传，让患者能从精准治疗当中获益，药厂也能尽早完成临床试验，完成注册上市，两个方面都获益。
还有一部分患者不理解，认为参加临床试验是做小白鼠，其实临床试验是有坚定的前期数据以及比较好的安全数据之后才会在人体上开展临床试验的，特别是在我们中国开展的临床试验，大部分是国外已经试验完提示有效的，才会在中国市场上来做相应的临床试验，所以这个时候我们可以放心大胆地去加入这些临床试验。当然任何临床试验都是有一定风险的，不能100%的打包票。但总体来看，能加入临床试验，对患者是既省钱，又能够获得最好最前沿疗法的途径。
易树华教授还就病友们近期 关心的“慢淋患者感染新冠后 如何应对”问题给予了解答
问题一 在服用小分子靶向药物期间感染了新冠，到底要不要把小分子靶向药物，比如BTK抑制剂，BCL-2抑制剂，PI3K抑制剂……停下来？ 易树华教授： 我建议先不用那么急着停药，可以观察个三五天，因为新冠病毒的感染症状大部分还是一过性的，急性期可能就三五天，后面就是症状逐渐缓解康复的过程。但如果本身有比较重的基础性疾病，比如有高血压、糖尿病，新冠如果控制不好的话，是会加重基础疾病从而导致错综复杂的互相恶化的过程，所以要跟主管大夫商量需不需要把药停下来。如果疾病本身没有控制好，还在接受各种治疗的过程中感染新冠，而且症状比较重，这类病人一定要非常小心，一旦有呼吸明显增快，血氧下降等不好的苗头时，及时就医。
在三五天的急性期，有两个建议大家关注的关键指标，一个是血氧饱和度，一个是呼吸频率。血氧饱和度大于95%一般是没有问题，93%-95%要警惕，如果小于93%一定要去医院。在非发热状态下如果呼吸频率大于等于30次/分，也是需要及时就医的。
还有就是如果两便或者脏器功能出现明显问题，也要及时就医。
问题二 新冠对肿瘤到底会不会有影响？
易树华教授： 只要不影响治疗，新冠一般来说不会加重肿瘤进展。还有个案报道，说得了新冠之后把肿瘤治好了，存在这种可能性，但是这种概率是非常非常小的。
问题三 新冠疫情期间给患者的建议
易树华教授： 整体来讲，新冠对于慢淋本身应该不会有太大的干扰。但是慢淋患者，在病程中还是要尽量避免感染，尽可能少出门、多戴口罩、勤洗手、多通风。如果出现感染，也不用太过于担心，从目前数据来看，轻型、普通型或者是无症状感染的患者，新冠对我们的影响跟普通人群没有太大差异，但是需要患者自我监测频率及注意程度更加严密一些。
专家介绍
易树华 教授 副主任医师、硕士生导师 中国医学科学院血液病医院（血液学研究所） 专长：淋巴瘤和慢淋等血液肿瘤的规范化诊治 中华医学会血液学分会第十一届委员会淋巴细胞疾病学组委员， 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员、秘书长， 中国华氏巨球蛋白血症工作组组长， 中国滤泡性淋巴瘤工作组副组长， 中国免疫学会血液免疫分会委员， 天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会秘书长， 天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员， 天津市医疗健康学会血液学专委会第一届委员， 天津市血液与再生医学会第一届委员， 天津市中西医结合学会专业委员会青年委员 | 
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发表于 2023-1-4 18:01:58
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