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研究人员包括Jeremy Abramson（麻省总医院）、Sonali Smith（MD安德森）和Jason Westin（芝加哥大学）关于弥漫性大B细胞淋巴瘤的最佳管理的观点（网络研讨会音频会议记录）
发布于2022年9月
主持人：Jeremy，在这个常见疾病的治疗上，我们一直企图找到比R-CHOP更好的方案，经历了很多次失败，现在POLARIX研究可以说向前迈出了一小步，我想请你谈谈在这个问题上的总的看法，就像在其它癌症的治疗上一样，我们试图从各个方面来攻击肿瘤细胞，你觉得在今后五到十年内会发生什么样的变化？
Jeremy：在过去的几年中，我们在弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗上取得了很大的进展，过去我们用R-CHOP方案来进行一线治疗，如果失败则用R-ICE来做挽救性治疗，然后移植。现在我们会在二线治疗中加入靶向治疗的药物，今后也会对高风险的患者用包含Polatuzumab vedotin的方案来进行初治。主要的靶点在细胞表面，CAR-T针对的是CD19，双抗针对的是CD20，也有CD19，Polatuzumab针对的是CD79b，后面还有其它类似药物在研究中。BTK抑制剂对一小部分患者有作用，主要是MYD88和CD79双突变的患者，来那度胺主要用于ABC亚型的患者。总的来说，在靶向细胞表面抗原的治疗上我们取得了突破。
主持人：Jason你怎么看？
Jason：我同意Jeremy所说的。看到这张幻灯片的时候，我还是有一点挫败感，虽然我们现在有了几个靶向药，后面还会有更多，但是，在R-CHOP用了二十年，CHOP用了接近四十年后，直到今天R-CHOP仍然是这个疾病治疗上的王者，可见虽然靶点很多，但是由于这个疾病的异质性很强，只有R-CHOP对所有的亚型都有不错的效果，接下去我们要做的是进一步分清亚型，找到针对某一个具体亚型适用的靶向药，争取摆脱对这个上世纪70年代开发出来的方案的依赖。
主持人：Sonali，接下去我们主要讨论三个问题，分别是POLARIX研究，CAR-T疗法，和双抗。关于POLARIX，我先请一位社区医院的医生提问并提供相关病例：请问你对POLARIX研究以及一线治疗使用Pola+CHP方案有什么看法？
Morgan Stein：上周我遇到了两个病例，一例是年轻人，GCB亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤，另一例是一位年长的男性，non-GCB亚型，但是他的身体情况让我无法给他使用POLARIX方案。很有意思的是，我们医院出现了长春新碱的短缺，我刚收到一个医院的备忘录，里面说目前的存货还可以治疗现有的患者，但是将来怎么办不知道。这让我有了使用Pola的动力，因为我没有其它的选择。
主持人：我不了解长春新碱缺货的情况，也不知道这种情况是否普遍，Sonali，如果你遇到这样的年轻患者，GCB亚型，疾病负荷高，结合在ASH上公布并在新英格兰医学杂志上发表的POLARIX研究结果，你会怎么考虑？
Sonali：先退一步说。POLARIX是一项三期随机双盲的临床研究，比较Polatuzumab+R-CHP和R-CHOP在高危弥漫大B细胞淋巴瘤一线治疗上的效果，入组的患者IPI评分至少大于等于2，主要终点是无进展生存（PFS），正如你一开始所说的那样，Pola方案在PFS上有一定的改善，大约是6%的区别，但在总生存（OS）上没有区别。问题在于，我们怎么来应用这项研究的结果，是无区分的使用，还是根据森林图有区分的使用。总的来说，两者毒性大致相当，可能Pola组的感染率略高一点，所以，我的想法是如果有条件那就用。至于说亚组分析，关于non-GCB和GCB哪个获益更多一点存在争议，但我认为，这是一个非计划中的亚组分析，目前我不会依据这个来挑选患者，我知道Pola方案趋向于在ABC亚型的患者中有更好的效果，但也许是因为ABC亚型本来就是一个不良预后因素，或者这些患者的IPI评分相对更高。
主持人：Jeremy，在这个问题存在两派，一派是一视同仁，另一派是区别对待，其实在其它肿瘤治疗上也有类似的情况，比如说PD-1单抗的使用，对PD-1表达率低的患者，效果不显著，到底该不该用存在很多争议，在不同的情况下，你可能得到5%，但也可能得到25%-30%的复发风险的降低，对此你有什么想法？
Jeremy：总的来说我属于一视同仁派，我会看我的患者是否符合POLARIX研究的入组条件，是否有可能获得PFS上的改善。虽然没有OS上的改善，但是我从来没有遇到过一位患者愿意接受较短的缓解时间或者复发的，所以，大家都会同意，如果你能够获得更高的PFS，并且没有显著的增加治疗毒性，那就应该选择这个方案。当然，患者的异质性很强，你需要去看森林图，找出获益最多的亚组，但是这项研究的样本量不足以提供这方面的统计检验力，而且分析是单变量的，但患者的情况千差万别，年龄，性别，亚型，大肿块或无大肿块，所以，最终我们所能做的只是看患者是否是高危，是否IPI评分大于等于2，如果是，再加上长春新碱的短缺，我会毫不犹豫的给患者使用Pola+R-CHP方案，而不去管患者的COO分型是什么。
主持人：Jason，一会儿我们还会听到Morgan Stein医生讲他那位年长的有心衰病史的患者，顺便我们也可以讨论一下Polar Bear研究，我非常喜欢这项研究的名字，这项研究比较的是R-mini-CHOP和Pola+R-mini-CHP，你对POLARIX研究的总体看法是什么，对于因年老而不能耐受全剂量CHOP的患者，是否会使用Pola方案？
Jason：我想我们都倾向于使用靶向治疗，而不是非靶向的化疗。长春新碱在弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗中不是一个非常重要的药物，如果能够用一个靶向药来替代，那当然非常好。多柔比星是CHOP方案中关键药物，目前还不能替代，但对于某些患者来说是危险的，这些患者左心室射血分数很低，无法接受全剂量的多柔比星。Polar Bear是一项设计的很好的研究，建立在mini-CHOP的基础上，mini-CHOP或半剂量的CHOP在对化疗耐受性差的老年患者中显示出很好的潜力。在这方面也有其它一些研究，比如说双抗Mosonetuzumab，据报道效果不错，正在开展的还有利妥昔单抗联合Loncastuximab tesirine（CD19抗体偶联药物），总之，有很多研究针对老年体衰患者，Polar Bear是其中一个。
Jeremy：我也很喜欢Polar Bear这项研究的名字，但我认为不需要等待这项研究的结果出来就可以给老年患者使用Pola，我们一直在用R-mini-CHOP治疗老年衰弱患者，加入Pola是顺理成章的，我相信Pola+R-CHP会得到批准，那么用在老年患者的mini-CHOP的基础上也是合理的，实际上从我们刚才讨论的森林图上看，老年患者的获益最大。
Sonali：我提一点不同意见。我不知道这算不算是超适应症用药，不了解是否有年龄的限制，但有些药是有特殊的副作用的，比如说与Polatuzumab类似的Brentuximab，在老年患者中有时会导致致命的胰腺炎，所以，如果我遇到一位80多岁的患者，我会尽力去给他找合适的临床试验，而不是直接加入Polatuzumab，因为我不知道如果减量使用的话，该怎么减量。
主持人：我喜欢用双抗治疗老年患者这个想法，当然，我们还要等待更多的数据。在临床上有时我们会遇到双重打击淋巴瘤，与此相关的还有中枢神经系统（CNS）预防的问题，下面请Parsons医生介绍他的一位59岁的女性患者的情况。
Parsons：这是一位59岁的女性，确诊为IV期的双重打击淋巴瘤，现在刚做完第5周期的EPOCH-R化疗，耐受性良好，中期PET评估结果不错。第一个问题是：你是否对双重打击淋巴瘤采用EPOCH-R方案，还是坚持用R-CHOP方案，她的分期很晚，还有广泛的骨侵犯，第二个问题是，当你遇到骨侵犯的患者，是否对骨进行治疗，比如使用双磷酸盐，另外在结束诱导化疗后做多久，第三个问题是，鉴于在CNS预防上存在许多的争议，那么在完成诱导化疗后，是否给她做两个疗程的大剂量甲氨蝶呤？
主持人：我说你们应该准备好纸笔吧，他们会把一大堆问题甩给你。Jason，关于CNS的问题交给你回答吧，现在有一些研究显示不管是鞘注还是大剂量甲氨蝶呤，CNS预防的效果都不好，那么我们为什么还要做呢，这个问题你怎么看，是否同意这样的观点？
Jason：Parsons医生对研究数据跟踪的很紧，确实有多个大样本的回顾性研究结果对CNS-IPI高评分或存在高风险因素患者进行鞘注或大剂量甲氨蝶呤提出了质疑。在我们的临床实践中，仍然对高风险患者做大剂量甲氨蝶呤的治疗，这位患者是双重打击，还有较多的结外侵犯，包括骨侵犯，应该做大剂量甲氨蝶呤治疗，当然，也要看患者的身体状况能否耐受这样的治疗，一般是在EPOCH-R治疗结束以后做。其它问题可以让我的专家同事们来回答，我想说我们倾向于使用剂量调整的EPOCH-R方案，尽管没有前瞻性的随机临床试验来证实，但业内的共识是对于分期晚的双重打击淋巴瘤R-CHOP的强度是不够的，有不少回顾性研究显示DA-EPOCH-R的效果更好，或者说至少不差于R-CHOP，因此对于分期晚的双重打击淋巴瘤我们基本上都是采用DA-EPOCH-R方案。第三个问题，是否用调节骨质的药物，很多年前我们就做过随机研究，比较双磷酸盐与安慰剂，我认为在大B伴骨侵犯的患者中，骨质流失和骨质疏松的比例是被低估了，很多都没有做这方面的检查，应该说用骨质调节的药物是可以获益的，至于说应该用多久，这是一个很好的问题，我也不知道答案，但我认为至少在化疗期间，以及化疗几个月内都应该持续治疗，以避免发生与化疗相关的骨质流失。
主持人：那么Jeremy，对于这样的患者，CAR-T疗法怎么样，现在有ZUMA-12研究，用的是Axi-cel，你觉得未来的方向是什么，是不是甚至可以与正在用的EPOCH-R方案比较一下？
Jeremy：我同意Westin医生的观点，我们对双重打击淋巴瘤患者主要使用DA-EPOCH-R方案，通常与鞘注联合，在临床上取得了不错的效果。有少部分低风险的双重打击，也可以使用R-CHOP方案，如果病变非常局限，还可能会采用放化疗联合的方式。关于CAR-T，ZUMA-12是一项很有意思的研究，专门针对双重打击淋巴瘤或IPI高评分的淋巴瘤，先用R-CHOP治疗，如果没有CR，立刻转入Axi-cel的治疗，从初步结果来看，尽管患者都是高危的，但是总缓解率和完全缓解率都非常高，PFS也很好，不过随访时间目前还很短，这是未来要重点关注的问题。最终，对所有的大B患者一线治疗采用CAR-T，既不现实，从成本效益的角度说也不合适，即便对高危患者也是如此。但通过PET以及MRD来明确风险分层，选择合适的患者，这个策略非常有吸引力，尽早发现化疗耐药患者，引导他们采用CAR-T这样的免疫治疗，时机可能还未成熟（not ready for prime time），但是至少可以说到了需要开展随机临床研究的时候了。
主持人：Sonali，我们进入到下一个病例，是Chardski医生的患者，是从慢淋转化而来的大B细胞淋巴瘤。
Chardski：他是一个高尔夫球爱好者，我见到他的时候他的变化很大，极度的乏力，再也打不动高尔夫球了，我们决定给他做一个淋巴结活检，结果他被告知是慢淋伴RITCHTER转化，有明显的B症状，经过商讨，我们决定给他使用R-CHOP方案。我想问专家们，对于这样的患者，除了R-CHOP之外，还有什么其它的选项吗？
主持人：Sonali，这样的患者该怎么治，POLARIX有没有提示意义？
Sonali：有一个重要的信息没有提供，那就是TP53的情况，有没有TP53突变或者17p缺失，如果有，那么不管是Pola还是其它什么化疗效果都不好。R-CHOP在这种情况下是一个合理的选择，尤其是初次确诊慢淋时发生的转化，也许是克隆不相关的，这种情况下R-CHOP治疗效果会比较好，但如果是之前的慢淋经过治疗，转化是克隆相关的，那么治疗效果通常不太好。考虑到患者77岁了，我认为R-mini-CHOP就行了，我亲手治疗过几例这样的患者，通常只做几个疗程的化疗进行减负，然后过渡到BTK抑制剂或维奈托克，因为他们经常因为骨髓受累而无法耐受更多的化疗。这当然属于姑息治疗，但是也有持续缓解的个例。
主持人：那如果是17p缺失的患者呢？
Sonali：大多数情况下，这样的患者不管你怎么治，都得不到缓解，通常我会加入BTK抑制剂。今后几年我想细胞治疗会改变这种局面，目前CAR-T在慢淋上还处于研究中，但我有个别RICHTER转化患者在CAR-T治疗后情况很好。
主持人：Jeremy，如果有其它转化的患者，例如从滤泡转化成大B的患者，你会怎么处理？
Jeremy：对于大B患者，我们自然会采用R-CHOP方案，不管是从什么转化而来的，从历史上说对RICHTER转化的患者，至少可以试一试化疗，问题不在于没有应答，而在于缓解无法持续。所以，对于TP53突变或缺失的患者，如果能够缓解，而且适合于移植，我会考虑给他们做异体移植。我完全同意对不移植的患者在免疫化疗后用维奈托克进行治疗，如果之前没有用过BTK抑制剂，也可以试一试。总的来说RICHTER转化的患者用单药治疗效果很差，CAR-T是一个例外，在TRANSEND研究中就有十几个转化的患者，FDA批准的Liso-cel的适应症就包括转化淋巴瘤。所以，三线治疗可以使用CAR-T，如果可行的话。
主持人：Jason，在聊天室里Lilian介绍了一位患者，我觉得你可以帮忙看看。这是一位69岁的女性，IPI评分是4分，GCB亚型，两个疗程后PET评估CR，但是一直被严重的外周神经毒性困扰，目前还差两个疗程的化疗未做，她想知道是否能省略长春新碱。
Jason：这种情况还挺常见的。长春新碱是一个毒性较大的药物，在患者已经取得很好的治疗效果后省略长春新碱是一个合理的决策，有很多先例可循，要么剂量减半，要么干脆取消。对于这位患者来说我会放心的取消长春新碱。
主持人：Sonali，接着你刚才的TP53的问题说，聊天室里有一位Melody医生上周刚刚失去一位患者，经过多药化疗，还有BTK抑制剂，TP53阳性，本来计划中有移植和CAR-T，但是患者没能走到这一步。关于TP53的异常，应该还是有一些应对的策略的，比如APR-246，这样的患者到底应该怎么治疗？
Sonali：目前有一些新药在开发中。听起来Melody医生为这位患者做了一切该做的，但是结局还是很可怕，有时候我们把所有的工具都用光了也未能挽救患者。针对TP53，在淋巴瘤上，远远还未达到时机成熟（not even close to prime time），仍然是一个未能满足的医疗需求，至于说APR，以及其它一些药物，例如靶向MDM2的药物，还远未达到我可以给予评价的地步。
主持人：Jeremy，聊天室里还有其它一些问题，能否给70岁以上的患者做DA-EPOCH-R，这个方案是否有什么年龄限制。另外，Kumar医生问是否有这样的一个疾病实体被称为弥漫大B细胞淋巴瘤非特指型，如果有，怎么治疗。
Jeremy：我们完全可以给老年患者，包括70岁甚至80岁的患者做DA-EPOCH-R，我们肿瘤医生知道剂量在必要时也是可以下调的。这个方案减小了峰值浓度所带来的一些副作用，但是毒性是累积的，所以对于出现外周神经毒性的患者要注意及时降低长春新碱的剂量，对于年纪特别大的患者也要降低多柔比星和环磷酰胺的剂量，还有依托泊苷。总之，对于双重打击或者高级别B细胞淋巴瘤的老年患者，我们仍然要寻求治愈的可能，同时兼顾他们的共病以及身体状态。大多数弥漫大B细胞淋巴瘤都是所谓非特指型，进一步又分为GCB和non-GCB两大类，我们在治疗上是一样的。另一个要注意的是所谓高级别B细胞淋巴瘤非特指型，这个比较难以定义，也不确定到底该怎么治疗，很长时间以来我们就注意到有这么一类淋巴瘤，看上去比一般的弥漫大B细胞淋巴瘤恶性度更高，但又不是伯基特淋巴瘤，有时我们称其为伯基特样淋巴瘤，或弥漫大B细胞淋巴瘤不可分型，我们不知道拿它怎么办，我个人倾向于用DA-EPOCH-R，也许在下一版的WHO分类中会有更明确的定义。
Solini：我想补充一点，根据我的经验，在DA-EPOCH-R方案中，毒性最大的反而是长春新碱和激素，我们经常会忘记调整激素的剂量，患者为了完成化疗，有时也扛着不说，最后发生一系列的问题，所以，一定不要忘记调整激素的剂量。
主持人：下一个病例，来自Ku医生，II期疾病，66岁女性。
Ku：66岁女性，非大肿块II期，修正的IPI低评分。我的问题是，对于这种早期患者，如果三个疗程的R-CHOP后CR，是接下去再做一个疗程的R-CHOP，还是对孤立性残留病灶做受累区域放疗，是否还要考虑具体部位，她的病灶在左腹股沟，另外，如果PET评估是PR，接下去是完成六个疗程的R-CHOP，还是直接对有活性的部位进行放疗？
Jason：这是一个常见的情况，对于晚期患者，基本上都是六个疗程的R-CHOP，而对于早期患者，既可以选择六个疗程R-CHOP，也可以选择三个疗程后做放疗。在FLYER研究中，对于低IPI的年轻患者，我们发现只做四个疗程的化疗，而且不做放疗，结局与做六个疗程的化疗没有区别。所以，我的策略取决于患者对R-CHOP的耐受情况，如果患者对R-CHOP耐受性很好，没有什么副作用，那么我没有理由改用放疗。另外，是否放疗也取决于部位，如果部位合适，没有太大影响，也可以考虑用放疗来替代剩下的三个化疗疗程。我在临床上效仿FLYER研究，而且有时也用于60岁以上患者，我认为那个年龄限制是人为的，不是经验证的。刚才提到如果没有完全缓解，那样的话就没有理由降低治疗强度，应该还是继续化疗，在六个疗程结束后，如果还是PET阳性，我会做一个活检，我从来不完全相信PET的结果，因为有很多假阳性的情况。
Jeremy：我完全同意Jason的意见。除了FLYER研究之外，其实还有多项研究，包括SWOG的研究以及两项法国的研究，都对II期非大肿块患者采用了四个R-CHOP的做法，其中有的是年轻患者，也有老年患者，但都是低IPI评分的，四个疗程的R-CHOP后PFS都达到了90%以上，效果令人满意，所以我认为在两三个疗程后如果达到了CR，四个疗程后是可以结束治疗的。如果没有达到CR，那么根据患者耐受的情况完成六个疗程的化疗，之后如果还有高代谢，做一个活检，证实是肿瘤残余后进行放疗。对于大肿块患者，是不能只做四个疗程的，我会完成六个疗程的化疗。
主持人：这是Morgan Stein医生的另一位患者，75岁，伴有严重的心衰。我想在这种情况下，如果疾病出现进展，是不是可以考虑采用双抗来治疗。
Morgan Stein：75岁男性，多种共病，包括严重心衰，射血分数只有20%-25%，肌酐2.8，活化B细胞弥漫大B，第一个疗程是在医院做的，一开始不敢给他用利妥昔单抗，上的化疗药物是吉西他滨，环磷酰胺，长春新碱和激素，剂量用的很低，他对此耐受的也不好，多次住院，多次推迟化疗，但最终完成了六个疗程的治疗，现在处于CR状态，正在对心衰的问题进行治疗。
主持人：他用这些就达到了CR？
Morgan Stein：是，PET阴性。
主持人：WOW！如果他的疾病出现进展，有什么问题要问吗？
Morgan Stein：CAR-T疗法要求什么样的PS评分，什么样的共病，以及在哪里进行这样的评估，谁来评估，如果将来双抗批准了大B的适应症，对身体状况有什么要求，去哪里接受这样的治疗？
主持人：这些问题大概需要一个小时来总结，哈哈。首先，Sonali，对初治的情况有什么评论？
Sonali：这是一位老年患者，有多种共病，肌酐上升，射血分数下降，选择的方案是一个好方案，对于有心脏病或者心衰的患者，我通常会采用R-CEOP方案，用依托泊苷替代蒽环类药物，对于这位患者的具体情况，我大概会把所有药物的剂量减半，做R-mini-CEOP，然后根据治疗的情况尽可能提升剂量。我认为用吉西他滨也是合理的选择，考虑到患者肾功能不足以及依托泊苷的毒性。我非常惊奇这位患者坚持下来了而且效果不错。我认为老年人身心健康评价以及优化，应该成为标准治疗的一部分。现在有一项前瞻性的SWOG研究，采用R-mini-CHOP加或不加口服阿扎胞苷，在入组时就包含了老年人身心健康评估和虚弱评估，希望这个能够给我们一些工具，也可以用在其它方面。说到二线治疗，如果这位患者用双抗，要注意细胞因子风暴（CRS）以及中枢神经毒性，这位患者显然是高风险患者，如果在发生CRS的时候出现低血压，是很危险的，所以，务必要在专业的中心治疗。未来，双抗也可以在社区医院普及，医生要大胆的使用托珠单抗以及激素，要有24小时不间断监测的能力。如果做不到这一点，那很难把双抗用于社区医院的氛围。
主持人：Jeremy，你有什么看法，我知道有些患者一开始在三级医院接受治疗，后来就是转到社区医院了。
Jeremy：我觉得这是可行的，在医院里度过最初的剂量爬坡阶段，基本上所有的CRS和中枢神经毒性都发生在这个阶段，社区医院是可以安全的做双抗治疗的，他们只是需要一些培训以及相关的资源。双抗的CRS和中枢神经毒性比CAR-T的持续时间要短得多，CAR-T会在体内不断的循环和扩增，而双抗一旦出现较大毒性只需暂停就行。对于这位患者，我觉得他是少数不能做CAR-T治疗的患者之一，即使是双抗，也有很大的风险，其实还有更好的选择，比如说Tafasitamab加来那度胺（Tafa-Len），较小的毒性，较高的缓解率，在整个试验人群中的缓解时间接近1年，而对于应答患者中位缓解持续时间接近4年，非常了不起的结果。所以，对于满足CAR-T条件的患者，当然是选择CAR-T，这提供了最大的治愈可能性，但对于不满足条件的患者，记住我们还有其它选择，比如说这位患者我会考虑Tafa-Len方案。
主持人：Jason，能不能再比较一下CAR-T和双抗的使用条件和副作用，等等。
Jason：好的。两者的共同点是都有CRS和神经毒性，但是双抗的毒性明显较低，而且仅限于前一两个疗程，CAR-T是一次性的，而双抗一般做八个，十二个，或者无限期的治疗，而不良反应通常只在最初的时候需要予以注意。我自己的感觉，如果不是因为有CAR-T的话，我们不会把双抗的这种不良反应称之为CRS，因为它更像是一种输注反应，就好比利妥昔单抗滴注时发生的输注反应，只不过更严重一点，有时会有发烧，有时会有高血压，极少需要进ICU，该用托珠单抗的时候要知道怎么用，但不像CAR-T一样大部分患者需要用。我坚信未来双抗会在弥漫大B细胞淋巴瘤的治疗中起到重要作用，只是医生们需要一个学习和熟悉的过程，度过剂量爬坡的阶段，就可以回到地区医院继续治疗，比较麻烦的是双抗需要多疗程，甚至无限期的治疗，这是一个羁绊。
主持人：Jeremy，我们现在有四个双抗，能否简单解释一下它们的作用机制，以及治疗效果？
Jeremy：这些是非常令人兴奋的新药，都靶向CD20和CD3，以前我们有利妥昔单抗等靶向CD20的药物，但现在还靶向CD3，使其成为有很好治疗活性的药物。简单的说就是这种药物与肿瘤细胞上面的CD20结合，同时又与CD3结合，把T细胞与肿瘤细胞连到一起，让T细胞来消灭肿瘤细胞。这很好的利用了患者自身的T细胞抗肿瘤的作用。这与CAR-T相似，但CAR-T细胞还有共刺激分子。效果也很不错，在滤泡性淋巴瘤和大B细胞淋巴瘤中CR率可达到40%，比如说在这张幻灯片中，Glofitamab的II期研究中，总缓解率是52%，接近40%的患者是完全缓解，CRS和神经毒性的发生率很低，而且比较短暂，对于CRS可以用一点地塞米松，但这不多见，远比CAR-T中少。我们目前还缺乏长期数据，因此还不好与CAR-T这种一次性治疗相比较。Mosunetuzumab也在大B中做了临床研究，总缓解率和完全缓解率相对来说低一些，但是在惰性淋巴瘤中效果很好，很大可能FDA会批准这种适应症。最近Epcoritamab在复发难治的大B中的二期数据也出来了，这是一个皮下注射的药物，你可以看到大部分患者都有应答，而且CRS的发生率非常低。对于弥漫大B细胞淋巴瘤，我主要看好Glotifamab和Epcoritamab，希望临床研究能够继续进行下去，尽快获得上市的批准，最终，可以以联合用药的方式用于一线治疗。
主持人：Jeremy，目前你看到双抗可以与哪些药物联合使用？
Jeremy：有几种联合用药的策略，也有几项临床研究在进行中，包括在一线中与R-CHOP联合，就好像Polatuzumab在R-CHOP中替代长春新碱，双抗例如Epcoritamab可以与R-CHOP联合，也可以尝试取代其中的利妥昔单抗。在复发难治的患者中，也有用Polatuzumab联合双抗治疗的，将免疫治疗的作用最大化。另外还有几项研究，比如说联合来那度胺，我们知道来那度胺有免疫调节的作用，与利妥昔单抗联合有很强的协同作用，那么将来那度胺与双抗联合会不会更好？有一些初步数据显示很有潜力。今后还有一些新的免疫调节剂出来，我认为目前我们仍然处于双抗的初级阶段，在单药使用成熟后还可以进一步探索联合用药。
主持人：好的，ADC药物，还有双抗，伙计们，我们快不需要化疗了。接下去我们再谈谈CAR-T，这个话题可以轻松的谈一个小时，Yan医生有一位73岁的患者，在CAR-T后受到持续的血细胞减少的困扰，请他来介绍一下这个病例。
Yan：R-CHOP化疗后，6-12个月内复发，R-ICE化疗然后自体造血干细胞移植，又很快复发了，做了CAR-T，实现了完全缓解，但是出现了很严重的全血细胞减少，我与学术中心探讨过，问这是不是CAR-T的副作用，他们说有可能，但是他们也见到不少CAR-T后的MDS，他们认为这与CAR-T无关，而是与CAR-T前的多重化疗有关。另外，我也想了解CAR-T前桥接化疗的问题，有人说做CAR-T时至少要有一点疾病负荷才有效果。
主持人：Sonali，你怎么看？
Sonali：关于MDS，这个确实不好说，一开始我们说到过CHIP（意义未明的克隆性造血），可能有一部分患者存在这样的易感性，本身就是潜在的各种血液疾病的高风险人群，可能多重的化疗也起了促进作用，但我觉得T细胞在其中起的作用不大。关于CAR-T后的低免疫球蛋白血症，以及血细胞减少，我认为这通常需要很长的时间才能恢复，他们需要非常积极的支持治疗，例如IVIG，以及生长因子等。关于化疗的疗程数，我想你也展示了一些CAR-T研究的结果，我们讨论了ZUMA-7研究，TRANSFORM研究，但没有详细讨论BELINDA研究。从根本上说，对于Axi-cel，实际上没有任何桥接化疗，只用了激素，在TRANSFORM研究中，平均只做了一个疗程的桥接化疗，而在BELINDA研究中，中位的桥接化疗疗程数是2，结果你看到CAR-T的效果几乎消失了，所以我认为提取T细胞之前最好少做化疗，以及少做桥接化疗。
主持人：Jeremy，你对CAR-T后的长期副作用有什么评论？
Jeremy：血细胞减少确实是一个常见的副作用，通常会在三个月内缓解。但我们也会见到一些患者有长期的全血细胞减少，我们会对这些患者进行骨髓的检查，他们通常都经历过多重的化疗，在CAR-T前的清淋治疗中，一般使用氟达拉滨，这相当于是火上浇油，所以会出现MDS样的情况，但是在细胞因子治疗下多数患者可以恢复正常。桥接治疗的目的，在于为患者争取一点时间，我个人认为桥接治疗做的越少越好，如果没有大肿块，以及持续进展的疾病，最好的策略就是等待CAR-T回输，不是所有的患者都需要桥接化疗，如果他们确实需要桥接治疗，记住“少就是多”，多考虑一下Polatuzumab，利妥昔单抗，这些没有太大的细胞毒作用，或者做一点局部放疗，即使是短暂的激素治疗也能为患者争取一些时间。非要做化疗的话一个疗程也就够了，足以让他们过渡到CAR-T回输。如果患者意外的获得了完全缓解，我仍然会按计划给他们做CAR-T回输，我们知道这些患者不会是处于MRD阴性的状态，有零星证据显示这样的患者CAR-T回输后也发生扩增。桥接化疗的目的不是让患者CR，但万一他们真的CR了，还应把已经生产的CAR-T给他们回输，因为他们的缓解恐怕不会仅仅依靠桥接化疗就能够持续，CAR-T细胞仍然能够在帮助他们治愈的方面提供帮助。
主持人：说到用Polatuzumab做桥接，这位45岁的患者就是这么做的，这是Mushtaq医生的一个病例，在与他交谈的时候，他有一些很有意思的见解。
Mushtaq：我们社区医生怎么在CAR-T疗法可及性很低的情况下依赖CAR-T疗法，在我看来，目前CAR-T的流程不像移植一样高效的，我们把很多患者送去做CAR-T，有大量的延迟，很多患者等不到做CAR-T的机会，总的来说我们有很多患者需要CAR-T，但只有很少的患者真正的完成了CAR-T。另一个问题是哪个CAR-T是最好的，我们希望让我们的患者用最好的CAR-T。
Jason：我认为尽早转诊是很重要的，隐含的问题是转诊的患者不能够得到CAR-T治疗，这里面有几个步骤，获得保险的批准，预约细胞采集，等待细胞的生产，目前的流程下没有谁可以在下周就得到CAR-T，所以，尽早转诊是关键，最好在桥接化疗前完成，这样不必等T细胞恢复。至于说哪个CAR-T最好，遗憾的说我们不知道，目前还没有随机研究比较这几个CAR-T细胞，我们只有能对几个随机研究进行比较，Axi-cel，Liso-cel和Tisa-cel，原则上说你们对哪个比较熟悉就用哪个，或者哪个生产流程更快就用哪个。在二线治疗中，Axi-cel和Liso-cel都效果显著，对比标准治疗更有优势，而Tisa-cel不是这样。总的来说，三个产品都是被批准的产品，都可以选择，都比其它的选择更好。
主持人：Jeremy，现在CAR-T基本上是有什么用什么，但是如果你可以选择，对于年轻患者或者老年患者，有什么优先次序吗？
Jeremy：这是一个很好的问题。我完全同意，最好的CAR-T是你手头有的CAR-T，这是最重要的。但如果我们可以选择的话，既要考虑患者的情况，也要考虑CAR-T产品本身的情况。Axi-cel的效果非常显著，但确实有较强烈的CRS和神经毒性，可能不大适合于年老体衰的患者，最近有一些研究证明预防性的使用激素可以降低严重CRS的发生率，我建议这样做。我通常选择Liso-cel和Axi-cel，这两个在复发难治的大B中都效果明确，Axi-cel有最快的生产时间，所以如果有一位患者急需治疗，我会选择Axi-cel。
主持人：Sonali，现在CAR-T批准的适应症是短期内复发的大B，即一年内复发的，但如果患者是两年的时候复发的呢？假定你可以给患者争取到保险批准。
Sonali：对于原发耐药疾病以及短期内复发的疾病，根据Scholar-1研究，中位生存期只有六个月，现在我们有临床研究显示CAR-T的效果比常规治疗更好，因此我肯定会选择CAR-T。两年后的复发，实际上有很好的CIBMTR数据显示那些对化疗敏感疾病，自体造血干细胞移植效果很好，所以我会选择移植。
主持人：再明确一下，两年时复发，CAR-T还是移植？
Sonali：首次复发，我会选择自体移植。
主持人：最后一个问题，现在有一位患者，不能做CAR-T或者移植，于是选择了Pola-BR，我们还有其它办法，比如Tafa-Len，Loncastuximab，还有赛利尼索，Jason，我们应该怎样来为这样的患者进行选择，以及使用的次序怎么考虑？
Jason：对无法移植或CAR-T，或移植和CAR-T后复发的患者，我们的问题是有很多武器，但不知道该怎么选择。Pola-BR是一个很好的方案，但是如果患者后面还有做CAR-T的可能，我大概不会使用苯达莫司汀，因为苯达莫司汀对淋巴细胞的毒性较大，会影响CAR-T的效果，Tafa-Len也有其问题，Tafa是靶向CD19的，而CAR-T也靶向CD19，可能会有影响。不能移植和CAR-T的患者，通常年纪很大，器官功能不好，我会考虑Pola-BR，但很可能省略苯达莫司汀，即使他们后面不计划做CAR-T，因为苯达莫司汀在这里面起的作用并不大，Tafa-Len和Loncastuximab都有不错的效果，也是非细胞治疗的优选方案。
主持人：谢谢各位，多多保重！
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