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[医学前沿] 【专家解读】淋巴瘤治疗新药--PI3Kδ抑制剂

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2022-12-7
发表于 2022-10-24 11:11:03 | 显示全部楼层 |阅读模式 来自: 中国北京
磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)信号通路在恶性肿瘤和免疫失调中的高度活化的发现,促使人们对PI3K抑制剂这类潜在抗肿瘤药物进行了广泛探索1。PI3K是一种胞内磷脂酰肌醇激酶,由调控亚基p85和催化亚基p110构成2。依据催化亚基p110 的4种亚基结构的不同,可以分为PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ和PI3Kδ四亚型1,2。其中p110α和p110β在组织中广泛分布,而p110γ和p110δ在白细胞中高度富集1。PI3K抑制剂是一种很有前途的小分子药物,无论单药治疗还是多药联合治疗方案,都在多种恶性肿瘤中进行了临床试验以探索剂量和疗效等数据(表1)3。由于早期研究发现PI3Kδ在B细胞中的高表达和PI3Kδ亚型缺失或激酶失活的小鼠具有明显的B细胞免疫缺陷, 因此PI3Kδ被定位为血液系统恶性肿瘤、尤其是B细胞恶性肿瘤的潜在药物靶点1, 4。

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表1:可能用于治疗血液系统恶性肿瘤的PI3K抑制剂
PI3Kδ抑制剂的临床研究
泛PI3Kδ抑制剂——Copanlisib
Copanlisib是一种泛PI3K抑制剂,对四个亚基均有不同程度的抑制作用,学者们通常将其归类为α/δ抑制剂,广泛被开发用于治疗淋巴瘤和多种实体瘤。II期CHRONOS-1研究工纳入142名既往接受过至少两线治疗的惰性淋巴瘤患者,Copanlisib在这些受试者中获得的缓解率(ORR)为59%,中位无进展生存期(PFS)为11.2个月。该研究显示,转氨酶升高和腹泻/结肠炎等毒性反应少见,3级转氨酶升高和腹泻/结肠炎的发生率分别为2%和5%4。Copanlisib临床用药有几个显著的特点:静脉输注,间断给药,并对PI3Kα具有较强的抑制作用。Copanlisib的毒性反应也具有独特的特征,包括高血糖症和高血压,两者可能都与其对PI3Kα的强效抑制作用有关5。

第一代PI3Kδ抑制剂——Idelalisib
一项多中心、随机、双盲试验对比了Idelalisib联合利妥昔单抗与利妥昔单抗联合安慰剂治疗慢性淋巴细胞白血病的疗效和安全性6。研究共纳入220名不适合化学免疫治疗且存在合并症的复发难治性慢性淋巴细胞白血病患者。由于Idelalisib组无进展生存期(PFS)显著优于对照组(未达到 vs 5.5个月),因此该研究提前终止,Idelalisib组与对照组的ORR分别为81%和13%。血液学专家建议服用Idelalisib时要对腹泻、肺部炎症以及肝毒性等不良反应进行谨慎处理和监测7。

PI3K δ和γ亚型双重抑制剂——Duvelisib
DUO试验是一项全球性、多中心、随机、开放标签、3期研究8,旨在对比Duvelisib和奥法妥木单抗单药治疗复发难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的疗效和安全性。研究纳入319名患者,患者的中位年龄为69岁,中位既往治疗线数为2线,三分之一的受试者有17p缺失或TP53突变。经独立审查委员会评估,DUO试验达到PFS改善的主要终点,Duvelisib组PFS为13.3个月,奥法妥木单抗组为9.9个月。在DUO试验中,约三分之一的受试者因不良事件停用Duvelisib,这些不良事件包括中性粒细胞减少症和感染,以及腹泻和结肠炎,其发生频率与Idelalisib相似3,8。

PI3K和CK1ε双靶点抑制剂——Umbralisib
作为新一代PI3Kδ抑制剂,Umbralisib可额外抑制酪蛋白激酶1-ε (CK1ε),具有不同于其他同类抑制剂的化学结构。在一项纳入208例R/R惰性非霍奇金淋巴瘤患者的多队列IIb期临床研究结果显示,中位随访27.7个月,ORR为47.1%9。该药物还在进行联合治疗探索- Umbralisib与ublituximab的组合,即U2方案。多中心3期UNITY-CLL试验对比了U2方案和obinutuzumab+chlorambucil(O + Chl)方案在慢性淋巴细胞白血病患者中的疗效和安全性。研究纳入421名患者,中位治疗时间为23个月,中位随访期为36.2个月。结果显示,U2方案的中位PFS优于对照组(31.9  vs 17.9个月),总缓解率(ORR)显著增加(83.3% vs 68.7%)3。在UNITY-CLL试验中,3/4级不良事件包括中性粒细胞减少、腹泻、转氨酶升高、结肠炎和肺炎,因AE导致治疗中断率为16.5%3。

新一代PI3Kδ抑制剂——安迪利塞
目前正在临床试验阶段的安迪利塞是新一代高选择性的PI3Kδ抑制剂,可高选择性、强效靶向抑制PI3Kδ。在药物研究发初期对安迪利塞进行了结构优化,降低了肝脏和消化道的组织药物浓度,以避免药物浓度过高带来的相关不良反应。2021年ESMO大会中报道了其1b期研究结果10。90例复发难治性非霍奇金淋巴瘤患者接受每日口服药物30mg治疗,结果显示其在滤泡淋巴瘤患者中的ORR为81.8%,完全缓解率(CR)为36.4%。安迪利塞在研究中展现出良好的安全性。最常见3级以上治疗相关不良反应为肺炎(13.3%) 、中性粒细胞减少(11.1%) 和皮疹(5.6%);肝毒性和肠道毒性轻微,转氨酶均为轻至中度升高 (1-2级);腹泻发生率低,3级以上腹泻为2.2%,尚无结肠炎报告;因不良反应导致的永久停药为5.6%10。

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图1. 安迪利塞Ib期研究疗效
专家点评


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杨顺娥
主任医师,教授,博士生导师
新疆医科大学附属肿瘤医院
淋巴瘤名誉主任、首席专家

  • 新疆医科大学学科带头人,教学名师等职
  • 新疆维吾尔自治区抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
  • 中国CSCO淋巴瘤联盟专家委员会常委
  • 中国医师协会肿瘤医师分会常委
  • 中国医药教育协会淋巴疾病专委会常委
  • 中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤血液学组委员
  • 中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员
  • 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
  • 中国女医师协会临床肿瘤专业委员会委员
  • 国家癌症中心国家肿瘤质控中心淋巴瘤质控专家委员会委员
  • 主持参与国家自然基金项项目5项,自治区基金12项,发表学术论文100余篇。主编出版了全国高等医学院校规划教材《临床肿瘤学》案例版和《简明临床肿瘤学》教材两部。


PI3K抑制剂是一组小分子靶向药物,可用于治疗一系列恶性肿瘤。不同PI3K抑制剂的疗效和不良反应特点取决于该制剂是泛抑制剂、亚型特异性抑制剂(具有不同的选择性)还是双重抑制剂。而安迪利塞对于对δ亚基的抑制活性强于其他同家族激酶的100倍以上,并且其优化的药物结构以及其在1b期研究中良好的安全性和疗效表现证实了该药物有较好的临床应用前景,未来有希望为淋巴瘤患者带来新的治疗选择。相信随着各类药物临床数据的不断完善,以及未来合理的药物联合用药方案,能够进一步提高疗效、降低药物不良反应、提高患者治疗耐受度和依从性,未来为淋巴瘤患者带来更多新的治疗选择。



参考文献

1. Vanhaesebroeck B, Perry MWD, Brown JR, et al. Nat Rev Drug Discov. 2021 Oct;20(10):741-769.
2.  林志娟, 李志峰, 徐兵. 白血病·淋巴瘤. 2019, 28(2): 72-74.
3. Hus I, Puła B, Robak T. Cancers (Basel). 2022 Mar 18;14(6):1571.
4.  Brown JR. Cancer J. 2019 Nov/Dec;25(6):394-400.
5. Sapon-Cousineau V, Sapon-Cousineau S, et al. Current treatment options in oncology, 2020, 21(6): 1-15.
6.  Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, et al. N Engl J Med. 2014 Mar 13;370(11):997-1007.
7.  Coutré SE, Barrientos JC, Brown JR, et al. Leuk Lymphoma. 2015;56(10):2779-86.
8. Flinn IW, Hillmen P, Montillo M, et al. Blood. 2018 Dec 6;132(23):2446-2455.
9. Nathan H Fowler1, Felipe Samaniego, et al. J Clin Oncol. 2021 May 20;39(15):1609-1618.
10. Cao J, et al. 2021 ESMO paper presentation.
END
排版:秋识
声明:本文中涉及的信息仅供淋巴瘤病友及家属交流参考, 不作为用药推荐,具体诊疗方案请遵从专业医生的意见或指导。若您想了解更多有关疾病知识的信息,请咨询医疗卫生专业人士。

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